Cellectis a publié un article dans Cancer Immunology Research démontrant les données précliniques de preuve de concept du produit candidat UCART20x22, la première cellule CAR T double allogénique de Cellectis ciblant les antigènes CD20 et CD22, pour surmonter les mécanismes actuels de résistance aux thérapies CAR T dans le lymphome non hodgkinien à cellules B (B-NHL), tout en fournissant une alternative potentielle à la thérapie ciblant le CD19. Le lymphome non hodgkinien à cellules B (LNH-B) reste l'un des cancers les plus répandus dans le monde, avec des rapports estimant à 544 000 le nombre de nouveaux cas et à 260 000 le nombre de décès dans le monde en 2020. Malgré l'efficacité des thérapies CAR T actuelles, les études sur les patients traités avec des cellules CAR T autologues révèlent plusieurs causes de rechute, notamment la perte d'antigène, la faible expression de l'antigène ou la puissance insuffisante des cellules CAR T et la persistance, entre autres.

Alors que plusieurs cibles appropriées pour traiter les tumeurs malignes des cellules B ont été identifiées, CD19 a été au centre de l'attention, ce qui a conduit à un espace encombré avec des alternatives thérapeutiques limitées pour les rechutes CD19 faibles ou négatives. Le nombre limité d'options thérapeutiques éligibles après une rechute suite à une thérapie CAR T autologue ou pour les patients non éligibles aux thérapies autologues, souligne le besoin urgent de développer de nouvelles thérapies ayant le potentiel d'améliorer les résultats pour les patients. Pour répondre à ces défis, Cellectis a développé UCART20x22, son premier produit candidat CAR Tcell double allogénique ciblant deux antigènes validés couramment exprimés dans les tumeurs malignes à cellules B, CD20 et CD22, et dont l'expression est préservée après un traitement par CAR Tcell CD19.

Cellectis apporte une preuve de concept préclinique démontrant l'activité puissante et durable de différents modèles de CAR CD20xCD22 allogéniques in vitro et in vivo contre diverses combinaisons d'antigènes et des modèles récapitulant l'échappement à l'antigène, un défi actuel dans le domaine qui peut conduire à l'échec du traitement. De plus, UCART20x22 est développé pour être disponible sur étagère et proposer une solution aux patients dont les cellules T ne sont pas fonctionnelles ou pour lesquels la fabrication autologue échoue. Les données précliniques ont montré que : L'utilisation d'un vecteur bicistronique favorise la génération de cellules CAR T doubles co-exprimant à la fois CD20 et CD22 CARs Les cellules CAR T éradiquent efficacement et de manière persistante les cellules tumorales doublement positives en temps utile.

Plus important encore, comparé au CAR simple, le CAR double a montré une activité cytolytique aussi forte en temps utile contre les cellules tumorales exprimant un seul antigène, validant l'avantage de l'utilisation d'une approche CAR double. Les deux versions de CAR CD20xCD22 testées dans cette étude ont puissamment ciblé les cellules tumorales in vivo de manière dose-dépendante, avec des doses de 3 et 10 millions de cellules CAR T permettant d'obtenir une élimination complète de la tumeur. Les modèles de xénogreffes imitant l'échappement à l'antigène avec un modèle de lymphome agressif démontrent que le double CAR CD20xCD22 est capable d'éliminer toutes les tumeurs malgré la perte d'un antigène, apportant ainsi une solution potentielle à ce défi sur le terrain.

L'analyse de la moelle osseuse et de la rate des animaux survivants traités avec le double CAR à la fin de l'étude a révélé que les cellules T du double CAR ont efficacement éradiqué la tumeur et sont capables de persister dans la moelle osseuse pendant plus de cent jours. Des échantillons primaires de LNH avec des niveaux variables de CD20 et CD22 peuvent être éradiqués avec succès avec le double CAR CD20xCD22, ce qui suggère que UCART20x22 a le potentiel d'atteindre une large population de patients. L'élimination complète de la tumeur est obtenue de manière dose-dépendante dans un modèle de xénogreffe dérivée du patient (PDX) récapitulant le lymphome à cellules du manteau au jour 20 avec une dose de 3 millions de cellules CAR T ou plus. UCART20x22 présente des disruptions médiées par TALEN® du gène TRAC (pour minimiser le risque de maladie du greffon contre l'hôte) et du gène CD52 (pour permettre l'utilisation d'un anticorps monoclonal dirigé contre CD52 dans le régime de lymphodéplétion des patients) afin d'améliorer la prise de greffe, l'expansion et la persistance des CAR T.

UCART20x22 est le premier produit candidat de Cellectis entièrement conçu, développé et fabriqué en interne. UCART20x22 est évalué dans l'étude clinique de phase 1/2a NATHALI-01 chez des patients atteints de B-NHL r/r (NCT05607420).