Zentalis Pharmaceuticals, Inc. a annoncé la présentation des résultats finaux d'un essai de phase 1 associant l'azénosertib et la gemcitabine dans l'ostéosarcome récidivant ou réfractaire (R/R) lors du congrès annuel de l'American Society of Clinical Oncology (ASCO) qui se tiendra à Chicago en 2024. 31 patients ont été recrutés dans l'étude, dont 31 ont été évalués pour la sécurité, 29 pour les toxicités limitant la dose et 28 pour l'efficacité. L'âge médian était de 27 ans (intervalle 12-76) et 21 patients (68%) avaient =39 ans.

Les patients ont reçu une médiane de 3 (intervalle 1-9) thérapies antérieures, dont 10 patients (32%) qui avaient reçu un traitement antérieur à la gemcitabine. Le taux de survie sans événement (EFS ; temps écoulé entre le début du traitement et la progression de la maladie ou le décès, quelle qu'en soit la cause) à 18 semaines était de 39 % (11/28) pour tous les niveaux de dose. Le taux de survie sans événement observé dans l'étude se compare favorablement aux cohortes historiques avec une population de patients similaire où un taux de survie sans événement à 16 semaines d'environ 12 % a été rapporté.

La dose maximale tolérée (DMT) d'azénosertib a été déterminée à 150 mg par jour selon un schéma 5:2 (5 jours de traitement, 2 jours de repos) + gemcitabine 800 mg/m2. A la DMT, les effets indésirables de grade =3 les plus fréquents (=20%) comprenaient la thrombocytopénie et la lymphopénie (33% chacun) ; il n'y a pas eu d'événements de thrombocytopénie de grade 4 ou de cas de neutropénie fébrile à la DMT. Les données soutiennent la poursuite de l'étude de l'azenosertib administré en association avec la gemcitabine chez des patients atteints d'ostéosarcome R/R dans un prochain essai de phase 2 initié par l'investigateur.

L'étude de phase 1 de détermination de la dose (NCT04833582) a évalué l'azenosertib administré en association avec la gemcitabine chez des patients âgés de 12 ans et plus. Le critère d'évaluation principal était l'incidence et la gravité des toxicités limitant la dose. Les critères d'évaluation secondaires comprenaient l'incidence et la sévérité des événements indésirables et l'EFS à 18 semaines selon RECIST v1.1. L'azénosertib est un nouvel inhibiteur sélectif et biodisponible par voie orale de WEE1, actuellement évalué en monothérapie et dans des études cliniques de combinaison dans le cancer de l'ovaire et d'autres types de tumeurs.

WEE1 agit comme un régulateur principal des points de contrôle des cycles cellulaires G1-S et G2-M, en régulant négativement CDK1 et CDK2, afin d'empêcher la réplication des cellules dont l'ADN est endommagé. En inhibant WEE1, l'azenosertib permet la progression du cycle cellulaire, malgré des niveaux élevés de lésions de l'ADN, ce qui entraîne l'accumulation des lésions de l'ADN et conduit à la catastrophe mitotique et à la mort des cellules cancéreuses.