Wave Life Sciences Ltd. a annoncé une mise à jour positive de l'essai de phase 1b/2a FOCUS-C9 en cours sur le WVE-004, le candidat clinique de la société pour la sclérose latérale amyotrophique (C9-ALS) et la démence frontotemporale (C9-FTD) associées au C9orf72. FOCUS-C9 (NCT04931862) est un essai adaptatif qui a été conçu pour optimiser rapidement le niveau de dose et la fréquence en fonction des premiers indicateurs d'engagement de la cible. La mise à jour de l'essai annoncée le 4 avril 2022 est motivée par l'observation de réductions puissantes et durables des protéines répétitives dipeptidiques poly(GP) dans le liquide céphalorachidien (LCR) avec des doses faibles et uniques de WVE-004.

Le poly(GP) est un biomarqueur clé de la maladie C9-ALS/C9-FTD qui, lorsqu'il est réduit dans le LCR, indique l'engagement de la cible du WVE-004 dans le cerveau et la moelle épinière. Des réductions du poly(GP) ont été observées dans tous les groupes de traitement actif (10 mg, n=2 patients ; 30 mg, n=4 patients ; 60 mg, n=3 patients), atteignant une signification statistique par rapport au placebo (n=3 patients) après des doses uniques de 30 mg, avec une réduction de 34 % du poly(GP) au jour 85 (p=0,011). Au moment de l'analyse, aucun des patients ayant reçu la dose de 60 mg n'avait atteint le jour 85.

Comme la réduction du poly (GP) dans la cohorte ayant reçu une dose unique de 30 mg ne semble pas avoir atteint un plateau, Wave va étendre la période d'observation d'environ trois mois (85 jours) à environ six mois pour identifier la réduction maximale du poly (GP) et la durée de l'effet des doses uniques faibles. Sur la base de la durabilité et de la puissance observées dans la cohorte de 30 mg, FOCUS-C9 a été adapté pour inclure des patients supplémentaires recevant des doses uniques de 20 mg et 30 mg de WVE-004. Des évaluations exploratoires supplémentaires comprenaient la surveillance de la chaîne légère des neurofilaments (NfL) dans le LCR et des mesures de résultats cliniques.

Des élévations de NfL dans le LCR ont été observées chez certains patients des cohortes à dose unique de 30 mg et 60 mg, sans changement significatif dans les mesures de résultats cliniques, bien que l'ensemble de données et la durée ne soient pas suffisants pour évaluer les effets cliniques. Les évaluations exploratoires se poursuivront tout au long des phases à dose unique et multidoses de l'essai FOCUS-C9. Les événements indésirables (EI) étaient équilibrés entre les groupes de traitement, y compris le placebo, et étaient pour la plupart d'intensité légère à modérée.

Quatre patients (dont un sous placebo) ont présenté des événements indésirables graves et/ou sérieux ; trois ont été signalés par les investigateurs comme étant liés à la SLA ou à l'administration, et un a été signalé par l'investigateur comme étant lié au médicament de l'étude. Il n'y a pas eu d'élévation associée au traitement du nombre de globules blancs ou de protéines dans le LCR et aucune autre anomalie de laboratoire notable n'a été observée. Le dosage dans une cohorte multidose à 10 mg par mois est également en bonne voie, et des données supplémentaires sur les doses uniques et multidoses sont attendues tout au long de 2022.

La société prévoit que les données supplémentaires en dose unique et multidose seront utilisées pour optimiser le niveau et la fréquence des doses et permettre des discussions avec les autorités réglementaires plus tard cette année concernant la prochaine phase de développement. Prochains jalons pour les autres programmes Wave : En plus du WVE-004, Wave fait avancer deux autres essais cliniques de phase 1b/2a avec ses candidats expérimentaux contenant la chimie PN de nouvelle génération : WVE-003 ciblant le SNP3 dans la maladie de Huntington (HD), qui est étudié dans l'essai SELECT-HD (NCT05032196), et WVE-N531 ciblant l'exon 53 dans la dystrophie musculaire de Duchenne (DMD) (NCT04906460). Wave prévoit de partager les données cliniques en 2022 pour WVE-003 et WVE-N531 afin de mieux comprendre les effets cliniques de la chimie du PN et de permettre la prise de décision pour ces programmes. Wave continue également à faire progresser rapidement son programme de déficit en alpha-1-antitrypsine (AATD), qui est le premier programme de la société utilisant ses nouveaux oligonucléotides d'édition de base d'ARN A-to-I(G) conjugués à du GalNAc (AIMers).

Wave prévoit de sélectionner un candidat au développement de l'AATD et d'initier des études toxicologiques permettant une IND au cours du troisième trimestre de 2022.