Sorrento Therapeutics, Inc. a publié les données non aveugles de l'étude de Phase 1b de son inhibiteur oral de la protéase virale principale (Mpro), OVYDSOo (STI-1558), chez les patients du COVID. Cette étude de phase 1b sur la sécurité, la pharmacocinétique et l'efficacité chez des volontaires sains et des patients COVID a été menée en Chine. L'étude (MPR-COV-101CN) est intitulée : oUne étude de phase I randomisée, en double aveugle, contrôlée par placebo, visant à évaluer l'innocuité, la tolérabilité, la pharmacocinétique et l'efficacité de doses orales uniques et multiples de STI-1558 chez des volontaires sains et des patients COVIDo.

Dans la partie SAD de l'étude, quatre cohortes d'escalade de dose (dose orale unique de 300, 600, 1200 et 2000 mg de STI-1558 ou placebo) ont été menées avec huit sujets dans chaque cohorte u randomisés 3:1. Dans la partie MAD de l'étude, trois cohortes d'escalade de dose avec une dose quotidienne de 300 mg BID, 600 mg BID ou 800 mg BID pendant 7,5 jours consécutifs (15 doses au total) ont été menées avec huit participants infectés par le SRAS-CoV-2 dans chaque cohorte de dose u randomisée 3:1 (actif:placebo), et dans la cohorte de dose de 600 mg BID, 16 participants supplémentaires infectés par le SRAS-CoV-2 (10:6, actif:placebo) ont été ajoutés comme extension de cohorte. Les données de base sur l'innocuité, la pharmacocinétique et l'efficacité des parties SAD et MAD de l'étude sont maintenant disponibles. Dans l'ensemble, le STI-1558 a été bien toléré à ces doses, la plupart des sujets des parties SAD et MAD de l'étude n'ayant signalé aucun EI.

Il n'y a pas eu de toxicité limitant la dose pendant l'étude. Il n'y a eu aucun EI sévère ou grave, aucun arrêt prématuré du STI-1558 en raison d'un EI, et aucun décès. La plupart des EI étaient légers, transitoires, non liés et n'ont pas nécessité de traitement médical.

Un total de 12 sujets ont rapporté un EI dans la portion SAD de l'étude, avec un EI d'augmentation de l'hormone thyréostimulante (TSH) dans le sang jugé lié au STI-1558 dans la cohorte de 2000 mg. Aucun mal de tête n'a été observé dans cette étude. Dans la portion MAD de l'étude chez les patients COVID-19, 20 sujets sur un total de 46 sujets ont rapporté des EI, avec seulement quatre sujets présentant des événements liés au STI-1558.

Ces quatre EI comprenaient deux sujets présentant une élévation légère ou modérée des enzymes hépatiques (ALT/AST) sans élévation de la bilirubine dans les cohortes 300 BID et 800 BID, un sujet présentant une légère hyperuricémie dans la cohorte 600 mg BID et un sujet présentant une légère éruption cutanée dans la cohorte 800 mg BID. L'activité antivirale a été évaluée dans la partie MAD de l'étude chez les participants infectés par le SRAS-CoV2 (300 mg BID, 600 mg BID et 800 mg BID par jour pendant 7,5 jours). La charge d'ARN viral chez les participants infectés par le SRAS-CoV2 a été mesurée par PCR quantitative.

La charge d'ARN viral (log10 copies/ml) était significativement réduite chez les patients COVID-19 (n=29) traités avec le STI-1558 aux jours 2, 4 et 6 post-traitement en comparaison avec le placebo, indiquant la forte activité antivirale du STI-1558 chez les patients COVID-19. Notamment, la réduction significative de l'ARN viral (Log10 copies/ml) peut être observée dès le deuxième jour après avoir été traité avec le STI-1558 à la dose thérapeutique probable de 600 mg BID (1,5 log de moins que le placebo, p=0,036). Ces données démontrent une activité antivirale précoce du STI-1558 chez les patients du COVID-19.

Les profils pharmacocinétiques dans l'essai chinois étaient similaires à ceux de l'essai australien et les tracés pharmacocinétiques linéaires et semi-logarithmiques pour les doses de 300 mg, 600 mg, 1200 mg et 2000 mg sont proportionnels dans la partie SAD de l'étude chez les volontaires sains avec une ASC de 11,4 h* µg/mL, 24.0 h* µg /mL, 60,1 h* µg /mL et 84,4 h* µg /mL, respectivement, et la T1/2 est de 21,4 h à 24,5 h. Dans la partie MAD de l'étude chez les patients COVID-19, après 7,5 jours de traitement (total de 15 doses), aucune accumulation n'a été observée dans les trois cohortes de doses MAD. Les concentrations minimales (Ctrough) dans les cohortes 300 mg BID, 600 mg BID et 800 mg BID étaient respectivement de 265 ng/mL, 431 ng/mL et 518 ng/mL, similaires aux concentrations minimales de l'essai australien chez les volontaires sains (190 ng/mL, 354 ng/mL et 418 ng/mL). Ces valeurs Ctrough sont significativement supérieures à la valeur EC90 pour l'inhibition virale dans les modèles précliniques.

Sur la base des profils de sécurité et de pharmacocinétique et de l'efficacité antivirale significative chez les patients COVID-19, une dose de 600 mg deux fois par jour pendant 5 jours a été sélectionnée comme dose recommandée pour les études de phase 3 pour le traitement autonome du COVID-19. Après communication avec l'agence de réglementation, un protocole de phase 3 a été soumis à la NMPA de Chine. L'essai de phase 3 (MPR-COV-301CN) est intitulé : oUne étude multicentrique, randomisée, en double aveugle, contrôlée par placebo, de phase III visant à évaluer l'efficacité et l'innocuité du STI-1558 pour le traitement des adultes présentant des symptômes légers et modérés infectés par le SRAS-CoV-2o.

Une fois approuvée par la NMPA, l'étude, qui prévoit d'enrôler 1200 patients COVID-19, sera ensuite lancée.