Scholar Rock a annoncé les premières données de son essai de preuve de concept DRAGON de phase 1 sur le SRK-181, un inhibiteur sélectif de l'activation latente du TGFß1 développé dans le but de surmonter la résistance aux thérapies par points de contrôle chez les patients atteints de cancer avancé. Les données ont été partagées dans le cadre d'une présentation par affiche lors de la 37e réunion annuelle et pré-conférence de la Society for Immunotherapy of Cancer qui se tient du 8 au 12 novembre à Boston. Les données continuent de montrer que le SRK-181 est généralement bien toléré Les données d'innocuité de la partie d'escalade de dose de l'essai (partie A) continuent de montrer que le SRK-181 est généralement bien toléré lorsqu'il est utilisé seul ou en combinaison avec un traitement par inhibiteur de point de contrôle anti-PD-(L)1.

Aucune toxicité limitant la dose n'a été observée chez les patients recevant le SRK-181 en monothérapie (partie A1) lorsqu'il était administré jusqu'à 3000 mg une fois toutes les trois semaines ou 2000 mg une fois toutes les deux semaines (q2w), ou chez les patients recevant le SRK-181 en association avec un traitement par inhibiteur de point de contrôle (partie A2) lorsqu'il était administré jusqu'à 2400 mg q3w. Tous les niveaux de dose ont été généralement bien tolérés, y compris la dose recommandée de SRK-181 de 1500 mg q3w ou 1000 mg q2w en association avec l'anti-PD-(L)1 pour la partie d'expansion de dose de l'essai (partie B). Aucun EI de Grade 4 ou 5 lié au traitement n'est survenu.

Les événements indésirables de Grade 3 liés au traitement ont été une augmentation des taux d'alanine aminotransférase (un patient dans la partie A1), un prurit (deux patients dans la partie A2), une ampoule, une maladie pulmonaire à médiation immunitaire, une éruption cutanée et une éruption maculo-papulaire (un patient chacun dans la partie A2). Un événement indésirable grave lié au traitement, à savoir une élévation de la troponine I (un patient), a été observé dans la partie A1 ; une ampoule, un prurit et un rash (tous chez un patient) et une maladie pulmonaire à médiation immunitaire (un patient) ont été observés dans la partie A2. Premiers signes d'efficacité La réponse a été évaluée par les investigateurs principaux sur la base de RECIST 1.1. La réponse partielle (oPRo) est définie comme une réduction de la tumeur d'au moins 30%.

A la date de clôture des données (29 août 2022), 15 patients étaient inscrits dans la partie A2 avec les résultats suivants : Une RP confirmée chez un patient atteint d'un carcinome rénal à cellules claires résistant aux anti-PD-1 à 800 mg dans la partie A2 de l'essai, qui est resté dans l'étude pendant 30 semaines. Un patient en cours dans le groupe de la dose de 2400 mg de la partie A2 avec un cancer de la tête et du cou a connu une réduction tumorale de 29,4 %. Neuf patients ont connu une meilleure réponse de maladie stable.

Ceci inclut six patients dont la maladie a progressé avant l'essai et qui sont restés stables au-delà du seuil de 16 semaines. A la date de clôture des données, 14 patients étaient inscrits dans la partie B. Un patient en cours avec un carcinome rénal à cellules claires résistant aux anti-PD-1 a eu une RP confirmée. Les données sur les biomarqueurs de la partie A sont cohérentes avec l'engagement de la cible.

La stratégie de biomarqueurs pour DRAGON explore les signes précoces de l'activité de SRK-181, y compris l'engagement de la cible et la modulation des voies. Elle comprend la mesure des effets sur le contexte immunitaire circulant et tumoral, comme l'infiltration de cellules T CD8+ et la réduction des populations de cellules suppressives dérivées des myéloïdes (MDSC), ainsi que l'analyse de la signalisation des voies liées au TGFß. Après le traitement par SRK-181 dans la partie A, les niveaux de TGFß1 circulatoire ont augmenté dans tous les groupes de dose.

Compte tenu du petit nombre de participants dans chaque cohorte de dosage, les augmentations dose-dépendantes des niveaux de TGFß1 circulatoires n'étaient pas apparentes. Ces résultats sont cohérents avec les résultats précliniques d'un modèle tumoral de souris (MBT-2) qui suggèrent que le TGFß1 circulatoire pourrait être un biomarqueur pharmacodynamique potentiel de SRK-181. Le traitement combiné avec la thérapie anti-PD-(L)1 semble également présenter des niveaux de TGFß1 circulatoire similaires à ceux de la monothérapie.