Revolution Medicines, Inc. a annoncé la publication d'un article de recherche révisé par des pairs dans Cancer Discovery. L'article scientifique démontre que l'inhibiteur multi-sélectif de RAS(ON) RMC-7977 (un composé outil préclinique représentatif du médicament candidat expérimental RMC-6236) a montré une activité anti-tumorale robuste et durable dans de multiples modèles précliniques de cancer du poumon non à petites cellules (NSCLC) muté KRAS. Les données montrent que cette activité a été encore renforcée par l'association en doublet avec un inhibiteur sélectif de RAS(ON) G12C, le RMC-4998 (composé préclinique représentatif du médicament expérimental RMC-6291), dans des modèles précliniques de CPNPC à mutation KRAS G12C.

Ces résultats sont le fruit d'une recherche originale menée en collaboration par des scientifiques de Revolution Medicines et du MD Anderson Cancer Center de l'Université du Texas. Les protéines RAS oncogènes sont à l'origine de près de 30 % de tous les cancers humains, notamment le CBNPC, l'adénocarcinome canalaire pancréatique et le cancer colorectal. Les mutations G12 de RAS, telles que G12D, G12V et G12C, prédominent dans ces cancers dépendants de RAS.

Les thérapies anticancéreuses approuvées ciblant le RAS ne ciblent qu'une seule mutation du RAS, la mutation KRAS G12C, qui est présente dans environ 13 % des cancers du poumon non à petites cellules (NSCLC). Il reste un grand besoin médical non satisfait d'améliorer les résultats cliniques avec des inhibiteurs sélectifs de KRAS G12C et d'étendre les options thérapeutiques aux patients porteurs de tumeurs KRAS non G12C. L'article souligne que l'inhibition directe de RAS avec un inhibiteur multi-sélectif de RAS(ON) en monothérapie, seul ou en combinaison avec un inhibiteur sélectif de RAS(ON) G12C, a provoqué des régressions tumorales rapides, profondes et durables et a prolongé de manière significative le temps de doublement de la tumeur dans des modèles précliniques de NSCLC réfractaire muté KRAS G12C.

L'association a considérablement amélioré l'activité antitumorale par rapport à la monothérapie par un inhibiteur multi-sélectif de RAS(ON) et a permis d'obtenir des guérisons (définies comme la survie sans récidive après l'arrêt du traitement) dans tous les modèles précliniques présentant des altérations dans les gènes associés aux sous-ensembles de CBNPC mutés KRAS G12C (par exemple, KEAP1 et SMARCA4). L'inhibiteur multi-sélectif de RAS(ON) a surmonté la résistance acquise aux inhibiteurs sélectifs de RAS(OFF) et de RAS(ON) G12C dans ces modèles de CBNPC avancé muté KRAS G12C, soulignant ainsi l'activité robuste de cet inhibiteur. L'article dévoile également un programme de régénération mucineuse conservée, apparente à l'arrêt du traitement, qui peut soutenir la persistance à long terme des cellules tumorales dans le contexte d'une inhibition soutenue de la voie RAS.

La caractérisation de cette population émergente de cellules persistantes, un groupe rare de cellules cancéreuses à cycle lent qui peuvent persister malgré un traitement inhibiteur continu, donne un aperçu des stratégies thérapeutiques potentielles qui pourraient les empêcher d'être à l'origine d'une croissance tumorale récurrente. Le médicament oral expérimental RMC-6236 est un inhibiteur multi-sélectif de RAS(ON) conçu pour traiter les patients atteints de cancers causés par un large éventail de mutations RAS courantes. Revolution Medicines évalue actuellement le RMC-6236 en tant que monothérapie dans un essai de phase 1/1b chez des patients atteints de tumeurs solides avancées présentant des mutations G12X, G13X et Q61X (NCT05379985).

Suite aux données préliminaires prometteuses de cette étude de phase 1/1b, il est prévu de lancer des études pivots sur le RMC-6236 en tant que monothérapie dans le PDAC et le NSCLC. Le RMC-6236 est également évalué en association avec le pembrolizumab, avec ou sans chimiothérapie, chez des patients atteints de tumeurs solides avancées mutées RAS (NCT06162221) et en association avec le RMC-6291, l'inhibiteur sélectif RAS(ON) G12C expérimental de la société, chez des patients atteints de tumeurs solides avancées mutées KRAS G12C (NCT06128551).