Repare Therapeutics Inc. a présenté les premières données de son essai clinique de phase 1/2 TRESR en cours évaluant le camonsertib (RP-3500/RG6526, en partenariat avec Roche), une petite molécule orale puissante et sélective inhibant l'ATR (Ataxia-Telangiectasia and Rad3-related protein kinase), Les résultats de l'essai clinique de phase 1b/2 ATTACC, qui évalue le camonsertib en association avec deux autres inhibiteurs de la PARP, le niraparib ou l'olaparib, chez des patients atteints de tumeurs solides avancées, ont également été présentés. Les données impliquant de nouvelles combinaisons de faibles doses de camonsertib et de trois PARPis différents sont présentées lors de la réunion annuelle 2023 de l'AACR dans une session plénière clinique intitulée oSafety and efficacy of three PARP inhibitors (PARPi) combined with the ataxia telangiectasia- and Rad3-related kinase inhibitor (ATRi) camonsertib in patients (pts) with solid tumors harboring DNA damage response (DDR) alterationso (numéro de présentation de l'abstract CT018). Cette population d'étude comprenait des patients atteints d'un large éventail de tumeurs historiquement difficiles à traiter, y compris des patients atteints de tumeurs résistantes au platine, des patients qui avaient récidivé ou progressé pendant ou après un traitement par PARPis, et des patients qui avaient développé des mutations connues de réversion du gène BRCA.

Principaux résultats initiaux des études de phase 1/2 TRESR et ATTACC 1b/2 sur l'association de PARPi : TRESR (NCT04497116) est une première étude de phase 1/2 ouverte, multicentrique, d'escalade de dose et d'expansion, conçue pour établir la dose et le calendrier recommandés pour la phase 2, évaluer la sécurité et la pharmacocinétique et identifier l'activité anti-tumorale préliminaire associée au camonsertib, administré seul et en association avec le talazoparib ou en association avec la gemcitabine. ATTACC (NCT04972110) est une première étude humaine, multicentrique, ouverte, de phase 1b/2 d'escalade de dose et d'expansion, conçue pour évaluer la sécurité et la pharmacocinétique et identifier une activité anti-tumorale préliminaire associée au camonsertib en association avec le niraparib ou l'olaparib. La session plénière clinique a décrit les résultats initiaux de la phase 1/2 de l'association chez 107 patients, dont 90 patients évaluables pour l'efficacité, traités au moins 13 semaines avant la date limite des données, le 27 février 2023.

Les principaux faits saillants des données présentées à la réunion annuelle de l'AACR 2023 sont les suivants : L'association de camonsertib a entraîné un bénéfice clinique durable à travers les types de tumeurs et les différentes altérations génomiques, indépendamment du choix de PARPi et de la présence d'une résistance au platine. Le taux de bénéfice clinique global (CBR) pour tous les patients était de 48%. Les patients atteints de tumeurs résistantes au platine ont obtenu un taux de réponse global (ORR) de 12 % et un CBR de 49 %, et ont bénéficié d'avantages similaires à ceux des tumeurs non résistantes au platine (ORR 13 %, CBR 46 %).

Des résultats probants ont été observés en particulier chez les patientes atteintes d'un cancer de l'ovaire avancé (n = 19). Chez ces patientes, la réponse globale était de 32%, la CBR de 58% et la survie médiane sans progression (mPFS) d'environ 7 mois avec un traitement de plus de 16 semaines et en cours chez 9 patientes. Les réponses moléculaires précoces de l'ADNct chez 66% (31/47) des patients évaluables confirment l'activité antitumorale de la thérapie PARPi + ATRi intermittente à faible dose.

Le taux de réponse moléculaire (MRR) était significativement plus élevé chez les patients présentant un bénéfice clinique (83%) que chez ceux n'en présentant pas (48% ; p=0,015), confirmant l'effet du traitement. Des réponses moléculaires ont été observées chez les patients ayant déjà été exposés au PARPi (57 %) et résistants au platine (64 %). Les combinaisons de camonsertib semblent être bien tolérées.

La toxicité limitant la dose (DLT) chez 68 patients traités avec les doses combinées proposées était uniquement liée à la myélotoxicité (anémie de grade 3+ 3%, thrombocytopénie 6%, neutropénie 7%, et neutropénie fébrile 3%). Aucun facteur de croissance prophylactique n'a été nécessaire lors de l'administration des PARPis aux doses évaluées.