Precigen, Inc. a présenté des données positives sur l'escalade de dose de l'étude clinique de phase 1/1b en cours du PRGN-3006 UltraCAR-T chez les patients atteints de LAM r/r et de syndromes myélodysplasiques (SMD) à risque élevé (identifiant de l'essai clinique : NCT03927261) lors du 64e congrès annuel et de l'exposition de l'American Society of Hematology (ASH) (Abstract# 4633). La présentation a été faite par David A. Sallman, MD, membre adjoint du département d'hématologie maligne du H. Lee Moffitt Cancer Center & Research Institute (Moffitt) et investigateur principal de l'essai clinique PRGN-3006. Le PRGN-3006 UltraCAR-T est un récepteur antigénique chimérique (CAR)-T autologue multigénique exprimant simultanément un CAR ciblant spécifiquement le CD33 ; l'IL-15 liée à la membrane (mbIL15) pour une expansion et une persistance in vivo améliorées ; et un kill switch pour éliminer conditionnellement les cellules CAR-T pour un profil de sécurité amélioré.

Le CD33 est surexprimé sur les blastes de la LAM, avec une expression moindre sur les cellules souches hématopoïétiques normales. Le produit pharmaceutique PRGN-3006 UltraCAR-T est fabriqué par un processus de nuit dans les centres médicaux à l'aide des systèmes non viraux et UltraPorator exclusifs de la société, et libéré pour perfusion chez les patients le jour suivant. Le processus décentralisé de fabrication de l'UltraCAR-T pendant la nuit, qui n'utilise pas de vecteurs viraux ou d'activation et d'expansion ex vivo des cellules T, a le potentiel de répondre aux limitations majeures des thérapies cellulaires T actuelles.

Le PRGN-3006 UltraCAR-T a reçu la désignation de médicament orphelin et la désignation de procédure accélérée pour les patients atteints de LAM par la Food and Drug Administration américaine (FDA). L'étude clinique de phase 1/1b est conçue pour recruter en deux phases, une phase initiale d'escalade de dose suivie d'une phase d'expansion de dose, afin d'évaluer la sécurité et de déterminer la dose recommandée en phase 2 du PRGN-3006 administré par perfusion intraveineuse (IV) sans lymphodéplétion (Cohorte 1) ou avec lymphodéplétion (Cohorte 2). L'étude évalue également la persistance in vivo et l'activité anti-tumorale du PRGN-3006.

Cette présentation ASH comprend l'ensemble des données complètes de la phase d'escalade de dose de l'étude. L'étude a recruté un total de 26 patients (N=10 sans lymphodéplétion ; N=16 avec lymphodéplétion) et comprenait 21 patients atteints de LAM r/r, 2 patients atteints de leucémie myélomonocytaire chronique (LMC) et 3 patients atteints de SMD. L'âge médian était de 60,5 ans (fourchette : 32-77).

Les patients étaient lourdement prétraités avec une médiane de 3,5 régimes antérieurs (fourchette : 1-9) et 58% des patients (N=15) avaient déjà subi une allogreffe de cellules souches hématopoïétiques (allo-HCT). Les patients traités dans la cohorte de non-lymphodéplétion et la cohorte de lymphodéplétion ont reçu une administration unique de 1,8 à 50 x 106 et de 4,4 à 83 x 106 cellules UltraCAR-T par perfusion IV, respectivement. Activité clinique : Cinétique d'expansion : Une excellente expansion et une persistance dose-dépendante du PRGN-3006 dans le sang périphérique et la moelle osseuse ont été observées après une perfusion unique dans les cohortes de non-lymphodéplétion et de lymphodéplétion, soulignant la capacité des cellules UltraCAR-T à se greffer et à survivre même en l'absence de lymphodéplétion.

Un pic d'expansion plus élevé (> 10 fois) dans le sang périphérique a été observé dans la cohorte de lymphodéplétion par rapport à la cohorte de non-lymphodéplétion au même niveau de dose. Modification des blastes de la moelle osseuse : Sur les 15 patients évaluables de la cohorte de lymphodéplétion, 60% (9 sur 15) des patients lourdement prétraités ont présenté une réduction des blastes de la moelle osseuse après une seule perfusion de PRGN-3006, avec 4 patients présentant une diminution substantielle à =5%. Réponses objectives : Cohorte 1 : Non-lymphodéplétion : Dans la cohorte de non-lymphodéplétion, 3 patients sur 10 présentaient une maladie stable (SD), selon les critères de l'European LeukemiaNet (ELN), persistant pendant plus de 3 mois, un patient présentant une SD durable pendant plus de 7 mois avec une réduction concomitante des niveaux de blastes périphériques.

Cohorte 2 : Lymphodéplétion : Un taux de réponse objective (ORR) de 27% (3 sur 11) a été rapporté pour des patients atteints de LAM r/r lourdement prétraités et de mauvais pronostic (médiane des traitements antérieurs : 4 ; intervalle : 1-9) dans la cohorte de lymphodéplétion. Les répondeurs ont reçu une dose unique de PRGN-3006 allant de 4,4 à 28 x 106 cellules après lymphodéplétion. Un taux de contrôle de la maladie (DCR) de 45% (5 sur 11) au jour 28 pour les patients atteints de LMA r/r et 100% des patients atteints de SMD, respectivement, comme le montre le TABLEAU 2. Un patient avec un DCR a été transféré à une allo-HCT trois mois après le traitement et reste dans une CR négative pour la maladie résiduelle mesurable 18 mois après la transplantation.

L'analyse d'échantillons de sang périphérique après la perfusion de PRGN-3006 a montré des changements d'expression génétique cohérents avec l'amélioration de la fonction du compartiment immunitaire pour l'effet anti-tumoral chez les répondeurs. On a constaté une augmentation de la cytotoxicité, de la signalisation costimulatoire et du compartiment lymphoïde et une diminution des scores de la voie de l'apoptose dans la cohorte de lymphodéplétion aux jours 14 et 28 après le traitement par PRGN-3006 par rapport aux valeurs de base. En outre, une analyse préliminaire montre une corrélation potentielle entre un biomarqueur et des réponses objectives à différents niveaux de dose chez les patients atteints de LAM, ce qui sera étudié plus en détail dans l'essai d'expansion de phase 1b en cours.

Le PRGN-3006 est actuellement évalué après lymphodéplétion dans la phase d'expansion de dose multicentrique de phase 1b de l'étude. Dans la phase d'expansion de dose, les patients peuvent recevoir des doses répétées de PRGN-3006. Il n'est pas nécessaire de procéder à une lymphodéplétion supplémentaire chez les patients recevant des doses répétées en raison de la capacité démontrée du PRGN-3006 à se développer en l'absence de lymphodéplétion.