Oncodesign Precision Medicine a annoncé les résultats positifs de l'essai de phase 1 testant le médicament candidat OPM-101, administré par voie orale en doses ascendantes uniques (SAD) et en doses ascendantes multiples (MAD), chez des volontaires sains (HV). OPM-101 est une petite molécule expérimentale, puissante et sélective, qui inhibe la kinase RIPK2. OPM-101 est conçu pour moduler la voie de transmission du signal pro-inflammatoire de cette kinase, qui est responsable du développement des maladies inflammatoires, et a le potentiel de traiter des maladies dans les domaines des MICI (maladies inflammatoires chroniques de l'intestin) et de l'immuno-oncologie.

RIPK2 est une protéine clé dans la régulation des réponses immunitaires et des processus inflammatoires. Des recherches récentes ont mis en évidence son potentiel en tant que cible thérapeutique, à la fois dans les troubles inflammatoires chroniques et dans plusieurs types de cancer. Cette étude de phase 1 randomisée, en double aveugle et contrôlée par placebo a été conçue pour évaluer la sécurité, la tolérabilité, la pharmacocinétique et la pharmacodynamique d'OPM-101 (EudraCT : 2022-003122-50) chez 104 volontaires sains (78 HV avec OPM-101 et 26 avec placebo) : Dans la partie SAD de l'essai, 72 HV (âge moyen = 34 ans) ont reçu une dose orale unique de placebo ou 5, 20, 60, 150, 300, 600 ou 1 000 mg d'OPM-101, avec une cohorte dédiée à l'effet des repas riches en graisses et une autre à l'effet du genre.

Dans la partie MAD de l'essai, 32 HV (âge moyen = 36 ans) ont reçu une dose orale de 75, 150 ou 300 mg d'OPM-101 ou un placebo deux fois par jour pendant 14 jours consécutifs, y compris une cohorte dédiée à l'effet de genre. Cet essai de phase 1, qui a débuté en février 2023, s'est achevé comme prévu en juin 2024. Les résultats des administrations SAD et MAD de l'essai clinique ont démontré que l'OPM-101 est bien toléré et inhibe de manière significative la voie RIPK2 à des doses aussi faibles que 60 mg en administration unique et 75 mg b.i.d. (bis in die - Deux fois par jour).

La cinétique d'engagement de la cible et les résultats pharmacodynamiques ont montré un développement rapide de l'effet inhibiteur, déjà observé 2 à 4 heures après la première administration, et une inhibition maintenue pendant 14 jours d'administration. Le niveau moyen d'engagement de la cible était de 65% (75 mg b.i.d), 75% (150 mg b.i.d) et 85% (300 mg b.i.d) pendant les 14 jours de traitement. Des évaluations de sécurité (signes vitaux, tests sanguins, ECG, holters) ont été effectuées régulièrement tout au long de l'essai.

L'essai recueille également des mesures pharmacocinétiques secondaires, y compris des évaluations de la demi-vie. Des mesures exploratoires visant à évaluer l'engagement de l'OPM-101 ont été calculées en suivant les changements par rapport à la ligne de base de la production de TNFa stimulée par le L18-MDP ex-vivo dans des échantillons de sang total. Les résultats des cohortes MAD ont montré un engagement maximal de la cible par OPM-101, démontré par une réduction de 90 à 100 % de la production de TNFa, conduisant à une inhibition complète de la production stimulée et à un retour aux niveaux basaux de TNFa, montrant ainsi une immunomodulation plutôt qu'une suppression totale de l'immunité comme observé avec d'autres traitements des MICI.

Cet engagement maximal de la cible a été observé, en fonction de la dose, entre 2 et 6 heures après la première administration du traitement. L'engagement résiduel de la cible avant la dose suivante a été maintenu pendant les 14 jours d'administration à des niveaux moyens de 65%, 75% et 85% avec les 3 niveaux de dose testés dans MAD, respectivement. Implication de la cible dans la partie MAD de l'étude (inhibition de la production de TNFa induite par le L18-MDP, en % de la prédose) Dans la partie MAD de l'étude, au jour 15, c'est-à-dire 24 heures après la dernière administration, 50 %, 55 % et 80 % de l'engagement de la cible étaient encore observés pour les trois doses de MAD testées.

48 heures après la dernière administration, les niveaux d'engagement de la cible diminuaient graduellement, comme prévu. Ces résultats démontrent que l'engagement de la cible dépend du temps et de la dose. Ces résultats de preuve de concept pour le mécanisme immunomodulateur ont été obtenus avec l'administration orale d'OPM-101 pendant 14 jours consécutifs, qui a également été généralement bien tolérée dans toutes les cohortes SAD et MAD.

Aucun événement indésirable grave n'a été signalé. Tous les effets indésirables liés au traitement et considérés comme étant au moins possiblement liés au médicament et à l'étude étaient légers ou modérés dans les cohortes SAD et MAD. Douze volontaires sains (15 %) ont signalé un total de 15 événements indésirables considérés comme liés à l'OPM-101.

80 % de ces événements étaient légers et 20 % modérés. Il n'y a pas eu de changement cliniquement significatif dans les tests de laboratoire liés à l'innocuité signalés pendant les périodes de traitement pour toutes les cohortes de doses d'OPM-101 incluses dans l'analyse, à l'exception d'un volontaire qui a connu une augmentation modérée (3N) de l'ALT (enzyme hépatique) pendant la MAD, ce qui a entraîné l'arrêt du traitement au bout de 12 jours. Les résultats pharmacocinétiques de la partie MAD sont cohérents avec ceux observés dans la partie SAD de l'étude.

Les principales caractéristiques pharmacocinétiques de l'OPM-101 sont : une absorption rapide avec un Tmax observé entre 2-4h, une demi-vie terminale estimée à 12-13h, un état d'équilibre atteint après 3-4 jours et une exposition dose-dépendante. Sur la base de la corrélation PK/PD déterminée à partir des résultats de la partie SAD de l'étude, la société prévoit qu'un engagement cible très significatif (=80%) peut être atteint et maintenu avec une concentration plasmatique d'OPM-101 restant supérieure à 150 ng/mL dans l'intervalle entre 2 administrations de traitement. Ce seuil a été atteint avec les 2e et 3e niveaux de dose dans la partie MAD de l'étude.

OPM prévoit de présenter des résultats supplémentaires des cohortes de la phase 1 lors d'une future réunion médicale au quatrième trimestre 2024, sous réserve de l'acceptation du résumé par le comité d'organisation de la Semaine européenne unie de gastroentérologie (UEGW). Sur la base des résultats présentés, OPM prévoit d'initier le recrutement dans un essai clinique de phase 1b/2a au quatrième trimestre 2024.