Olema Pharmaceuticals, Inc. a annoncé les résultats d'une étude clinique de phase 1b à dose croissante de l'OP-1250, l'antagoniste complet des récepteurs d'œstrogènes (ER) (CERAN) et le dégradeur sélectif des ER (SERD) de la société, en association avec le palbociclib, un inhibiteur des CDK 4/6, pour le traitement du cancer du sein métastatique ER+/HER2-. Ces résultats, en date du 12 septembre 2022, ont été présentés lors d'une session d'affiches au San Antonio Breast Cancer Symposium (SABCS) 2022 au Henry B. Gonzalez Convention Center à San Antonio, Texas. Le poster, intitulé oUne étude de phase 1b/2 d'escalade et d'expansion de dose de l'OP-1250, un antagoniste complet des récepteurs d'œstrogènes (CERAN)/dégraisseur sélectif des récepteurs d'œstrogènes (SERD) par voie orale, en association avec l'inhibiteur de CDK4/6 palbociclib chez des patientes atteintes d'un cancer du sein avancé et/ou métastatique à récepteurs d'œstrogènes (ER) positifs, HER2 négatifs (OP-1250-002 ; NCT05266105)o, a souligné que : Chez 12 patients, l'association de jusqu'à 120 mg d'OP-1250 avec 125 mg de palbociclib est sûre et bien tolérée, sans interaction médicamenteuse (IDM), sans métabolisme induit du palbociclib, et l'exposition d'OP-1250 en association avec le palbociclib est cohérente avec les niveaux d'exposition observés d'OP-1250 en monothérapie.

Il n'y a pas eu d'augmentation liée à la dose de l'incidence ou de la gravité des effets indésirables, et les neutropénies observées sont cohérentes avec le profil attendu du palbociclib associé à un traitement endocrinien. Résultats cliniques de la phase 1b : Recrutement : Au moment de la clôture des données, le 12 septembre 2022, 12 patientes atteintes d'un cancer du sein ER+/HER2- récurrent, localement avancé ou métastatique ont été traitées dans quatre cohortes d'escalade de dose : trois patientes par cohorte ont reçu des doses de 30, 60, 90 et 120 mg en association avec le palbociclib 125 mg. Dix des 12 patients avaient reçu un traitement antérieur pour une maladie avancée, dont huit patients qui avaient reçu des inhibiteurs CDK4/6 antérieurs et neuf patients qui avaient reçu un traitement endocrinien antérieur pour une maladie avancée.

Sur les 11 patients dont l'ADN tumoral circulant (ADNc) a été évalué, 36 % présentaient des mutations activatrices de l'ESR1 au départ. Pharmacocinétique : L'OP-1250 a démontré une pharmacocinétique favorable caractérisée par une biodisponibilité orale élevée, une exposition proportionnelle à la dose et une longue demi-vie de huit jours, avec des niveaux plasmatiques à l'état d'équilibre montrant une variabilité minimale du pic au creux, permettant une inhibition constante du RE pour l'intervalle posologique complet. Aucune DDI n'a été observée entre le palbociclib et l'OP-1250 dans l'intervalle de dose de 30 mg à 120 mg.

Le palbociclib n'a pas affecté l'exposition au médicament OP-1250 par rapport au dosage de la monothérapie, et OP-1250 n'a pas eu d'effet sur l'exposition au médicament palbociclib 125 mg par rapport aux concentrations publiées. Sécurité et tolérabilité : Le traitement par OP-1250 jusqu'à la dose recommandée de phase 2 (RP2D) de 120 mg a été sûr et bien toléré, sans toxicité limitant la dose, et la dose maximale tolérée (DMT) n'a pas été atteinte. La majorité des événements indésirables apparus pendant le traitement (TEAE) étaient de grade 1 ou 2, et l'augmentation de la dose n'a pas montré d'augmentation de la fréquence des événements.

La dose d'OP-1250 n'a été réduite chez aucun patient, et aucun patient n'a interrompu le traitement par OP-1250 en raison d'un événement indésirable, y compris la neutropénie. Les événements de neutropénie observés étaient cohérents avec le profil attendu du palbociclib plus un traitement endocrinien. Il n'y a pas eu de neutropénie de grade 4, et huit des 12 patients ont rapporté une neutropénie de grade 3, un taux qui est conforme à l'étiquette approuvée par la FDA du palbociclib plus un agent endocrinien.

Résultats de l'étude préclinique sur les combinaisons : Un deuxième poster, intitulé oLa combinaison d'un antagoniste complet des récepteurs d'œstrogènes, OP-1250, et d'inhibiteurs CDK4/6 améliore la suppression des tumeurs et l'inhibition de l'expression des gènes liés au cycle cellulaireo, a été présenté à la SABCS et a mis en évidence des données précliniques montrant que la combinaison d'OP-1250 et d'inhibiteurs CDK4/6, palbociclib et ribociclib, entraîne une plus grande suppression de la transcription liée à la progression du cycle cellulaire que la somme des monothérapies.