Kymera Therapeutics, Inc. a présenté de nouvelles données issues de l'essai clinique de phase 1 du KT-333. Le KT-333, une petite molécule hétérobifonctionnelle, puissante et hautement sélective, première de sa catégorie, qui dégrade STAT3, a montré des signes précoces d'activité antitumorale à des doses généralement bien tolérées et associées à une réduction substantielle de STAT3 dans le sang et dans la tumeur. Ces données ont été présentées lors de la 65e réunion annuelle et exposition de l'American Society of Hematology (ASH), qui se tiendra du 9 au 12 décembre 2023 à San Diego, en Californie.

KT-333 STAT3 Clinical Update : KT-333 dégrade STAT3, un régulateur transcriptionnel qui a été associé à de nombreux cancers, ainsi qu'à des maladies inflammatoires et auto-immunes, et est en cours de développement pour le traitement des hémopathies malignes et des tumeurs solides dépendant de STAT3. L'essai clinique de phase 1 évalue la sécurité, la tolérabilité, la pharmacocinétique, la pharmacodynamique et l'activité clinique du KT-333 administré hebdomadairement sur des cycles de 28 jours chez des patients adultes atteints de lymphomes, de leucémies et de tumeurs solides en rechute et/ou réfractaires. Le poster fournit une mise à jour intermédiaire avec une date limite de données au 18 octobre 2023.

Vingt-neuf patients ont été traités à cinq niveaux de dose (DL1-5) avec une moyenne de huit doses, dont cinq atteints de lymphome cutané à cellules T (CTCL), deux de leucémie lymphocytaire à gros grains (LGL-L), un de lymphome périphérique à cellules T (PTCL), un de lymphome à cellules B et un de lymphome de Hodgkins, et dix-neuf de diverses tumeurs solides malignes. L'escalade de dose est en cours à DL5 chez les patients atteints de tumeurs solides/lymphomes et à DL3 chez les patients atteints de leucémie. Le Dr Aditi Shastri du Montefiore Medical Center et de l'Albert Einstein College of Medicine, investigateur principal de l'étude, a présenté les résultats intermédiaires de la phase 1.

Les points saillants de la présentation du poster sont les suivants Une réponse partielle (RP) a été observée chez un patient atteint d'un lymphome hodgkinien, et deux RP et une maladie stable ont été rapportées parmi les cinq patients traités pour le CTCL. Une maladie stable a été observée chez quatre patients atteints de tumeurs solides avancées, dont deux patients atteints de cancer de la tête et du cou, ainsi que des patients atteints de cholangiocarcinome et de cancer des cellules rénales. Le KT-333 a été généralement bien toléré, avec principalement des effets indésirables de grade 1 et 2, dont la constipation, la fatigue, les nausées et l'anémie.

Les seuls effets indésirables liés au KT-333 qui étaient de grade 3 ou plus étaient la stomatite, l'arthralgie et la perte de poids chez un patient chacun. Deux toxicités limitant la dose (DLT), la stomatite et l'arthralgie, sont survenues chez les patients LGL-L à DL5 et aucune DLT n'a été observée chez les patients atteints de tumeurs solides/lymphomes. Sur la base de ces résultats, le protocole de l'étude a été révisé afin de poursuivre l'escalade de la dose chez les patients atteints de tumeurs solides et de lymphomes séparément des patients atteints de leucémie, y compris les patients LGL-L et les patients atteints de leucémie prolymphocytaire à cellules T (T-PLL).

L'étude continue à recruter des patients atteints de tumeurs solides/lymphomes à DL5 et des patients LGL-L/T-PLL à DL3. Le KT-333 a atteint une dégradation maximale de 96% dans les cellules mononucléaires du sang périphérique à DL4-5, avec des preuves de l'inhibition de la voie STAT3 et de la diminution des biomarqueurs inflammatoires dans le sang périphérique. Une cytokine critique impliquée dans l'immunité anti-tumorale, l'IFN ?, ainsi que les gènes stimulés par l'IFN ? ont été induits dans le sang périphérique, montrant un engagement fonctionnel de la voie JAK/STAT, similaire aux études précliniques.

Le KT-333 a entraîné une réduction substantielle de STAT3, pSTAT3 et SOCS3 dans la tumeur d'un patient atteint de CTCL avec une induction concomitante des gènes stimulés par l'IFN ?, ce qui suggère une réponse immunomodulatrice positive dans le microenvironnement tumoral qui, tant en clinique qu'en préclinique, s'est avérée renforcer l'activité des médicaments anti-PD-1, soutenant ainsi l'expansion potentielle des combinaisons de KT-333 et d'agents anti-PD-1. Des données précliniques démontrant le potentiel des dégradateurs de protéines STAT3 en tant qu'approche thérapeutique dans la leucémie myéloïde aiguë résistante au venetoclax ont également été présentées lors de la réunion.