Keros Therapeutics, Inc. a annoncé les résultats d'une étude préclinique du RKER-012 sur la pression artérielle pulmonaire et l'hypertrophie du ventricule droit dans un modèle de rongeur établi d'hypertension artérielle pulmonaire (“HAP㝄 ;) lors de la conférence internationale de l'American Thoracic Society (“ATS㝄 ;) qui s'est tenue du 13 au 18 mai 2022. Des données supplémentaires provenant d'une étude non clinique distincte menée sur des singes cynomolgus ont également été incluses dans la présentation. Le RKER-012 a prévenu l'augmentation de la pression artérielle pulmonaire et l'hypertrophie du ventricule droit dans un modèle d'HTAP chez les rongeurs et le KER-012 n'a pas modifié le nombre de globules rouges chez les primates non humains.

Le traitement par RKER-012 a prévenu l'augmentation de la pression artérielle pulmonaire et l'hypertrophie du ventricule droit dans un modèle d'HTAP chez le rat. Keros a combiné l'administration de SUGEN5416, un inhibiteur de tyrosine kinase des récepteurs 1/2 du facteur de croissance endothélial vasculaire, avec l'exposition à une hypoxie chronique pour récapituler la biologie de l'HTAP. Une forme de recherche de KER-012 (“RKER-012” ;) a été testée dans ce modèle d'HTAP de rat SUGEN/hypoxie (“SH” ;).

Des rats mâles adultes ont été soumis au SH et ont reçu soit le véhicule, soit 10 mg/kg de récepteur d'activine de type IIA-Fc (“ActRIIA-Fc” ;), soit 10 mg/kg de RKER-012 deux fois par semaine pendant trois semaines. Les rats maintenus dans des conditions d'oxygène normales (“contrôles normoxiques” ;) ont reçu uniquement le véhicule. Conformément au développement de l'atteinte cardiaque et pulmonaire, les rats SH traités par le véhicule ont présenté une augmentation de l'indice de Fulton, qui mesure l'hypertrophie du ventricule droit (p < 0,0001), et de la pression artérielle pulmonaire systolique (“sPAP” ;) (p < 0,0001) par rapport aux témoins normoxiques.

Le traitement des rats SH avec ActRIIA-Fc a atténué l'augmentation de l'indice de Fulton (p < 0,05) et de la sPAP (p < 0,05), par rapport aux rats SH traités par le véhicule. De même, par rapport aux rats SH traités par le véhicule, le traitement des rats SH par le RKER-012 a atténué l'augmentation de l'indice de Fulton (p < 0,001) et a empêché une augmentation de la sPAP (p < 0,001), de sorte que la sPAP observée n'était pas différente des contrôles normoxiques. Dans une étude non clinique distincte, un traitement de six mois avec KER-012 (niveaux de dose de 3, 10 et 50 mg/kg, administré une fois toutes les deux semaines) n'a pas augmenté le nombre de globules rouges chez des primates non humains naïfs en bonne santé, un modèle hautement transposable à l'homme.

De plus, les rats SH traités par véhicule ont présenté une augmentation de l'inflammation/fibrose pulmonaire (p < 0,0001) et de l'hypertrophie des muscles lisses (p < 0,0001) par rapport aux témoins normoxiques, tandis que le traitement par RKER-012 a réduit ces pathologies (tous deux ps < 0,0001, par rapport au véhicule). Les rats SH traités par le véhicule ont également présenté une augmentation du peptide natriurétique auriculaire (“ANP” ;) et du peptide natriurétique de type B (“BNP” ; tous deux ps < 0,05) par rapport aux témoins normoxiques. Le traitement par le RKER-012 a réduit de manière significative l'expression de l'ANP (p < 0,05) et a eu tendance à réduire l'expression du BNP (p = 0,11), ce qui, selon Keros, indique que le RKER-012 pourrait potentiellement réduire les dommages cardiaques induits par l'HTAP.

Enfin, les rats SH traités par véhicule ont présenté une expression élevée des gènes associés au développement de la pathologie associée à l'HTAP dans le poumon et le ventricule droit, expression qui a été réduite par le traitement par RKER-012. Le KER-012 est conçu pour se lier aux ligands du TGF-ß qui suppriment la croissance osseuse, notamment l'activine A et l'activine B, et inhiber leur signalisation. Keros pense que le KER-012 a le potentiel d'augmenter la signalisation des voies de la protéine morphogénique osseuse (“BMP㝄 ;) par cette inhibition de la signalisation de l'activine A et de l'activine B, et par conséquent de traiter des maladies telles que l'HTAP qui sont associées à une réduction de la signalisation de la BMP en raison de mutations inactivatrices des récepteurs de la BMP. KER-012 est en cours de développement pour le traitement de l'HTAP et pour le traitement des troubles associés à la perte osseuse, tels que l'ostéogenèse imparfaite et l'ostéoporose.