Le 23 avril 2023, IDEAYA Biosciences, Inc. a annoncé les résultats intermédiaires de son essai clinique de phase 2 évaluant le darovasertib et le crizotinib en combinaison synthétique létale chez des patients atteints de mélanome uvéal métastatique (MUM), son plan d'essai pour l'essai clinique de phase 2/3 évaluant le darovasertib et le crizotinib chez des patients MUM négatifs HLA-A2 en première ligne, et les résultats intérimaires du darovasertib en tant que thérapie néoadjuvante dans le mélanome uvéal primaire (UM), d'un essai en cours parrainé par un investigateur (IST) évaluant le darovasertib dans le mélanome uvéal (néo)adjuvant, de protocoles d'utilisation compassionnelle et de l'essai clinique de phase 1/2 de la société évaluant le darovasertib en monothérapie et en association avec le crizotinib. Mise à jour des données cliniques u Combinaison darovasertib et crizotinib dans le MUM La société a observé une activité clinique encourageante dans l'essai clinique de phase 2 évaluant la combinaison darovasertib et crizotinib chez des patients atteints d'un MUM en première ligne et dans toutes les lignes de traitement. Les données cliniques de phase 2 rapportées sont basées sur 20 patients évaluables en première ligne et 63 patients évaluables en toute ligne, recrutés au 22 septembre 2022 dans l'étude sur la combinaison darovasertib et crizotinib à la dose d'expansion de 300 mg deux fois par jour de darovasertib et de 200 mg deux fois par jour de crizotinib.

Les données rapportées sont préliminaires et basées sur l'examen des investigateurs à partir d'une base de données non verrouillée à la date limite d'analyse des données du 8 mars 2023. Le recrutement dans la cohorte d'expansion de la dose de darovasertib et de crizotinib de l'essai clinique de phase 2 est en cours. Chez les 20 patients évaluables atteints de MUM en première ligne dans la cohorte d'expansion, les données examinées par l'investigateur selon RECIST 1.1 comprennent : 45% de taux de réponse globale (ORR) confirmé en première ligne : 9 des 20 patients évaluables ont eu une réponse partielle (PR) confirmée ; 90% de taux de contrôle de la maladie (DCR) en première ligne : 18 des 20 patients évaluables ont montré un contrôle de la maladie, dont 9 PR confirmées, 1 PR non confirmée et 8 maladies stables ; ~7 mois de survie médiane sans progression (PFS) en première ligne MUM.

Chez les 63 patients évaluables ayant reçu la dose d'expansion, les données évaluées par l'investigateur selon RECIST 1.1 sont les suivantes : 30 % d'ORR confirmée dans la MUM toute ligne : 19 des 63 patients évaluables avaient une RP confirmée ; les patients MUM toute ligne étaient fortement prétraités, 63 % des patients ayant reçu une ou plusieurs lignes de traitement antérieures et 43 % des patients ayant reçu deux lignes de traitement antérieures ou plus dans le cadre métastatique ; 87 % de DCR dans la MUM toute ligne : 55 des 63 patients évaluables ont montré un contrôle de la maladie, dont 19 RP confirmées, 4 RP non confirmées et 32 maladies stables ; PFS médiane d'environ 7 mois dans les MUM toutes lignes confondues ; la PFS médiane observée a augmenté par rapport à la PFS médiane d'environ 5 mois rapportée précédemment en septembre 2022 avec 35 patients MUM toutes lignes confondues évaluables. Ces données démontrent l'efficacité clinique robuste de l'association darovasertib-crizotinib chez les patients atteints de MUM en première ligne et en toute ligne. L'association darovasertib-crizotinib présente un profil d'effets indésirables gérable chez les patients MUM (n=68), avec un faible taux d'effets indésirables graves (EIG) liés au médicament.

Les patients ont rapporté principalement des effets indésirables de grade 1 ou 2 liés au médicament : 31% des patients ont rapporté au moins un EI de grade 3 ; aucun patient n'a observé d'EI de grade 4 ; et un patient a observé un EI de grade 5. Quatre patients (6 %) ont interrompu le traitement par darovasertib ou crizotinib en raison d'un événement indésirable lié au médicament. Les directives de la FDA lors de la réunion de type C soutiennent le lancement d'un essai d'enregistrement potentiel La société vise à lancer un essai clinique de phase 2/3 permettant l'enregistrement au deuxième trimestre 2023 chez des patients MUM négatifs HLA-A2 en première ligne.

La conception de l'essai clinique de phase 2/3 intègre les conseils et les commentaires de la FDA à la suite d'une récente réunion de type C. Les patients recrutés dans la phase 2 poursuivront leur traitement dans le cadre du même essai clinique et seront pris en compte avec d'autres patients recrutés pour évaluer la survie globale (OS) en vue d'un éventuel essai d'enregistrement de phase 3. Dans la partie phase 2 de l'essai clinique, environ 230 patients seront randomisés sur une base 2:1 pour un traitement avec la combinaison darovasertib et crizotinib dans le bras de traitement ou le choix des investigateurs dans le bras de contrôle, sélectionné parmi une combinaison d'ipilimumab (ipi) et de nivolumab (nivo), une monothérapie ciblant PD1 ou le DTIC.

Le volet traitement de la phase 2 comprend une étude imbriquée visant à confirmer la dose de la combinaison à venir pour l'essai clinique intégré de phase 2/3, incluant des cohortes aux doses d'expansion de phase 2 de (i) darovasertib 300 mg BID + crizotinib 200 mg BID et (ii) darovasertib 200 mg BID + crizotinib 200 mg BID. Dans le cadre de l'étude imbriquée, les patients recrutés dans la cohorte à la dose la plus avancée seront inclus dans l'essai clinique de phase 2/3. La partie Phase 2 de l'essai clinique envisage un ensemble de données d'efficacité et de sécurité d'environ 200 patients randomisés 2:1 avec le bras de traitement à la dose avancée pour soutenir une éventuelle homologation accélérée basée sur la PFS médiane par une revue centrale indépendante en aveugle comme critère d'évaluation primaire.

Les patients recrutés dans la phase 2 à la dose sélectionnée continueraient le traitement et seraient inclus dans l'analyse de l'étude de phase 3, complétée par le recrutement d'environ 120 patients supplémentaires dans la partie phase 3 de l'essai clinique avec une randomisation 2:1 sur la même base que la partie phase 2. Ce patient, qui est toujours sous traitement, a été traité avec l'association darovasertib et crizotinib dans le cadre d'un protocole d'utilisation compassionnelle. Les données cliniques préliminaires ont montré le patient a observé une diminution de ~80% de la tumeur oculaire après quatre mois de traitement et continue à suivre le traitement ; il a évité l'énucléation de l'œil affecté, ce qui, selon la société, est le premier cas rapporté de traitement néoadjuvant systémique qui permet de préserver l'œil ; une réponse rapide au traitement, y compris un rétrécissement progressif de la tumeur, déterminé par la mesure par l'investigateur de la hauteur apicale de la tumeur, au cours de chaque mois de traitement, y compris un rétrécissement d'environ 30 % de la tumeur oculaire après un mois, avec une taille de la lésion oculaire réduite pour approcher le seuil de la brachythérapie par plaque, et un nouveau rétrécissement de la tumeur oculaire à ~50 % après deux mois, ~70 % après trois mois et ~80 % après quatre mois de traitement ; une amélioration de la vision après le traitement et le traitement d'une cataracte sévère : le score de vision avant traitement était de 6/120, dont 6/60 pour la cécité légale ; le score de vision après traitement était de 6/5, reflétant une amélioration de plus de 20 fois et résultant en une vision supérieure à la normale.