Geron Corporation a annoncé les premiers résultats positifs de son essai clinique de phase 3 IMerge évaluant l'imetelstat, le premier inhibiteur de télomérase de la société, chez les patients atteints de syndromes myélodysplasiques (SMD) à faible risque qui sont en rechute, réfractaires ou inadmissibles aux agents stimulant l'érythropoïèse (ASE). L'essai a satisfait à son critère principal d'efficacité, soit le TI à 8 semaines, et à un critère secondaire clé, soit le TI à 24 semaines, démontrant un avantage hautement significatif sur le plan statistique et clinique de l'imetelstat par rapport au placebo, sans nouveaux signaux de sécurité et des résultats de sécurité conformes aux essais cliniques antérieurs sur l'imetelstat. Résumé des principaux résultats : Le critère d'évaluation primaire du TI à 8 semaines et le critère d'évaluation secondaire clé du TI à 24 semaines ont été atteints avec une signification statistique et des améliorations cliniques significatives.

Indépendance transfusionnelle significative et durable atteinte avec l'imetelstat par rapport au placebo. La phase 3 de l'étude IMerge est un essai clinique à double insu, 2:1, randomisé et contrôlé par placebo, visant à évaluer l'imetelstat chez les patients atteints de SMD dépendants des transfusions à risque IPSS faible ou intermédiaire-1 (risque plus faible), en rechute après un traitement par ASE, réfractaires ou inadmissibles à un tel traitement, n'ayant pas reçu de traitement antérieur par un agent hypométhylant (AMH) ou le lénalidomide et non-del(5q). Le tableau ci-dessous résume les résultats d'efficacité de première ligne de l'analyse primaire des données de la phase 3 d'IMerge, qui ont montré une différence hautement significative sur le plan statistique et clinique entre l'imetelstat et le groupe de comparaison placebo pour le critère d'évaluation primaire de l'IT à 8 semaines et le critère d'évaluation secondaire clé de l'IT à 24 semaines.

Avec un arrêt des données cliniques en octobre 2022, la durée médiane de l'étude et la durée médiane du traitement pour les patients sous imetelstat étaient d'environ 20 mois et 8 mois, respectivement, et d'environ 18 mois et 7 mois pour le placebo, respectivement. Une indépendance transfusionnelle durable hautement significative sur le plan statistique (p < 0,001 ; hazard ratio 0,23) pour les répondeurs au TI de 8 semaines a été atteinte avec une durée médiane de TI approchant un an pour l'imetelstat, comparativement à environ 13 semaines pour le placebo, selon les estimations de Kaplan-Meier. La durée médiane de l'IT était d'environ 1,5 an (80 semaines) pour les répondeurs à l'IT de 24 semaines de l'imetelstat.

Augmentation des taux d'hémoglobine, réduction des transfusions de GR et amélioration hématologique-érythroïde (HI-E). Les taux d'hémoglobine moyens des patients sous imetelstat ont augmenté de façon significative (p < 0,001) au fil du temps par rapport aux patients sous placebo. Chez les patients ayant atteint l'IT après 8 semaines, les augmentations médianes du taux d'hémoglobine étaient de 3,6 g/dL pour l'imetelstat et de 0,8 g/dL pour le placebo.

Les patients sous imetelstat ont également connu une réduction moyenne statistiquement significative (p=0,042) et cliniquement significative des unités de transfusion d'érythrocytes par rapport au placebo. Un taux d'HI-E hautement significatif sur le plan statistique (p < 0,001) a été obtenu pour l'imetelstat (42,4 %) par rapport au placebo (13,3 %) en utilisant les critères IWG 2018 pour l'HI-E. Le protocole IMerge original a été finalisé en 2015, et en appliquant les critères HI-E de l'IWG 2006 en vigueur à l'époque, la différence entre les patients sous imetelstat et ceux sous placebo n'était pas statistiquement significative (p=0,112). Les critères HI-E actuels de l'IWG 2018 mettent davantage l'accent sur la durabilité en mesurant la réponse pendant >16 semaines, plutôt que >8 semaines comme spécifié par les critères IWG 2006.

Preuves cliniques et moléculaires soutenant le potentiel de modification de la maladie MDS avec l'imetelstat. Les preuves cliniques et moléculaires soutenant le potentiel de modification de la maladie de MDS avec l'imetelstat comprenaient une durée médiane de TI d'un an pour les répondeurs au TI de 8 semaines de l'imetelstat, une augmentation médiane de 3,6 g/dL des taux d'hémoglobine chez ces mêmes patients et des diminutions de >50% de la fréquence des allèles variants dans les mutations SF3B1, TET2, DNMT3A et ASXL1. Les effets indésirables émergents du traitement (TEAE) observés dans la phase 3 d'IMerge étaient cohérents avec le profil de sécurité connu de l'imetelstat issu des essais cliniques précédents et aucun nouveau signal de sécurité n'a été trouvé.

Les taux globaux d'abandon du traitement étaient cohérents entre les groupes imetelstat et placebo (77,1 % contre 76,3 %, respectivement). Les taux d'abandon du traitement liés au manque d'efficacité étaient plus élevés dans le groupe placebo (42,4 %) que dans le groupe imetelstat (23,7 %), et plus faibles pour les événements indésirables entre les groupes placebo et imetelstat (0,0 % vs.

16,1 %, respectivement). Les EIST non hématologiques les plus fréquents (=10 %) dans le groupe imetelstat comprenaient l'asthénie, le COVID-19, l'œdème périphérique, les céphalées, la diarrhée et l'augmentation de l'alanine aminotransférase. Les élévations de grade 3 des tests de la fonction hépatique (TFH) rapportées dans l'essai étaient transitoires et réversibles à un grade 2 ou inférieur, et aucun cas d'élévation des tests hépatiques correspondant à la loi de Hy ou à une lésion hépatique d'origine médicamenteuse n'a été observé.

Les EIST hématologiques les plus fréquents ont été la thrombocytopénie de grade 3/4 (61,9 % imetelstat contre 8,5 % placebo) et la neutropénie (67,8 % imetelstat contre 3,4 % placebo).

Les conséquences cliniques des cytopénies, telles que les événements hémorragiques >Grade 3, les infections et la neutropénie fébrile, étaient similaires entre les groupes imetelstat et placebo. De plus, la durée médiane était plus courte pour l'imetelstat pour la thrombocytopénie (1,4 semaine pour l'imetelstat contre 2,0 semaines pour le placebo) et pour la neutropénie (1,9 semaine pour l'imetelstat contre 2,2 semaines pour le placebo).

2,2 semaines pour le placebo). De plus, la résolution des cytopénies de grade 3/4 à un grade 2 ou moins par évaluation de laboratoire dans les quatre semaines était plus élevée pour l'imetelstat, tant pour la thrombocytopénie (86,3 % pour l'imetelstat contre 44,4 % pour le placebo) que pour la neutropénie (81,0 % pour l'imetelstat contre 50 % pour le placebo).

50,0 % pour le placebo). Prochaines étapes prévues : À la lumière des résultats positifs de la phase 3 d'IMerge, combinés aux données des essais cliniques antérieurs, la société prévoit de soumettre une NDA aux États-Unis au milieu de l'année 2023 et une demande d'autorisation de mise sur le marché (AMM) dans l'Union européenne au cours du deuxième semestre de 2023. Avec la désignation Fast Track de l'imetelstat par la Food and Drug Administration américaine pour le traitement des patients adultes souffrant d'anémie dépendante des transfusions due à un SMD à risque faible ou intermédiaire-1 qui n'est pas associé au del(5q) et qui sont réfractaires ou résistants à un ASE, une demande de soumission continue de la NDA a été soumise et a été accordée.

Geron prévoit également de présenter des données supplémentaires de la phase 3 d'IMerge lors de réunions médicales plus tard cette année, y compris des données relatives aux corrélations potentielles des diminutions du fardeau des mutations et des clones cytogénétiques anormaux avec les réponses cliniques, les résultats rapportés par les patients, les données sur les biomarqueurs d'activité de l'hTERT et de la télomérase et le suivi continu de la durabilité de l'indépendance transfusionnelle, qui peuvent être indicatifs du potentiel de modification de la maladie avec l'imetelstat. Geron se prépare à un lancement commercial anticipé de l'imetelstat dans les SMD à faible risque au cours de la première moitié de 2024 aux États-Unis et d'ici la fin de 2024 dans l'UE, en supposant que les approbations réglementaires soient accordées.