Pfizer Inc. et Genmab A/S ont annoncé que la Food and Drug Administration (FDA) des États-Unis a accepté la demande supplémentaire de licence de produit biologique (sBLA) visant à convertir l'approbation accélérée de TIVDAK® (tisotumab vedotin-tftv) en une approbation complète, pour le traitement des patientes atteintes d'un cancer du col de l'utérus récurrent ou métastatique dont la maladie progresse après un traitement de première intention ou à la suite de celui-ci. La demande a reçu le statut d'examen prioritaire avec une date butoir du Prescription Drug User Fee Act (PDUFA) fixée au 9 mai 2024. La sBLA s'appuie sur les données d'efficacité et d'innocuité de l'étude mondiale de phase 3 innovaTV 301 (NCT04697628), randomisée, dans laquelle TIVDAK a démontré une survie globale (OS), une survie sans progression (PFS) et un taux de réponse objective (ORR) confirmés supérieurs, selon l'évaluation de l'investigateur, chez des patientes atteintes d'un cancer du col de l'utérus récurrent ou métastatique déjà traité, par rapport à la chimiothérapie.

Le profil de sécurité de TIVDAK dans l'étude innovaTV 301 était conforme à son profil de sécurité connu, tel que présenté dans les informations de prescription américaines. En octobre 2023, les résultats de l'étude innovaTV 301 ont été présentés lors d'un symposium présidentiel au congrès de la Société européenne d'oncologie médicale (ESMO). Les informations de prescription américaines de TIVDAK comprennent un avertissement encadré pour la toxicité oculaire ainsi que les avertissements et précautions suivants : neuropathie périphérique, hémorragie, pneumonie, effets indésirables cutanés graves et toxicité embryo-fœtale.

Vous trouverez ci-dessous d'autres renseignements importants en matière d'innocuité. La FDA a accordé à TIVDAK une approbation accélérée aux États-Unis en septembre 2021. L'homologation accélérée est basée sur la réponse tumorale et la durabilité de la réponse de l'essai clinique pivot de phase 2 à un seul bras innovaTV 204 évaluant TIVDAK en monothérapie chez des patientes atteintes d'un cancer du col de l'utérus récurrent ou métastatique précédemment traité.

Les données de l'étude innovaTV 301 serviront de base aux demandes d'autorisation de mise sur le marché au niveau mondial. L'étude innovaTV 301 (NCT04697628) est une étude mondiale de phase 3, 1:1, randomisée et ouverte, évaluant le tisotumab vedotin-tftv par rapport à une chimiothérapie seule au choix de l'investigateur (topotécan, vinorelbine, gemcitabine, irinotécan ou pemetrexed) chez 502 patientes randomisées atteintes d'un cancer du col de l'utérus récurrent ou métastatique ayant reçu un ou deux traitements systémiques antérieurs dans le cadre d'une récidive ou d'une métastase. Les patientes atteintes d'un cancer du col de l'utérus récurrent ou métastatique de type épidermoïde, adénocarcinome ou adénosquameux et dont la maladie a progressé pendant ou après un traitement par doublet de chimiothérapie +/- bevacizumab et un agent anti-PD-(L)1 (s'il est éligible) sont incluses dans l'étude.

Le critère d'évaluation principal est la survie globale. Les principaux résultats secondaires sont la survie sans progression, le taux de réponse objective confirmée, le délai de réponse et la durée de la réponse, tels qu'évalués par l'investigateur, ainsi que la sécurité et la qualité de vie. L'étude a été menée par Seagen, récemment acquise par Pfizer, en collaboration avec Genmab, le European Network of Gynaecological Oncological Trial Groups (ENGOT, numéro d'étude ENGOT cx-12) et la Gynecologic Oncology Group (GOG) Foundation (numéro d'étude GOG 3057), ainsi que d'autres groupes coopératifs mondiaux de gynécologie oncologique.

TIVDAK® (tisotumab vedotin-tftv) est un conjugué anticorps-médicament (ADC) composé d'un anticorps monoclonal humain de Genmab dirigé contre le facteur tissulaire (TF) et de la technologie ADC de Pfizer, qui utilise un agent de liaison éliminant les protéases et liant de façon covalente l'agent perturbateur des microtubules, la monométhyl auristatine E (MMAE), à l'anticorps. Il n'est pas nécessaire de déterminer l'expression du TF. Des données non cliniques suggèrent que l'activité anticancéreuse du tisotumab vedotin-tftv est due à la liaison de l'ADC aux cellules cancéreuses exprimant le TF, suivie de l'internalisation du complexe ADC-TF et de la libération de la MMAE par clivage protéolytique.

Le MMAE perturbe le réseau de microtubules des cellules en division active, entraînant l'arrêt du cycle cellulaire et la mort cellulaire par apoptose. In vitro, le tisotumab vedotin-tftv agit également comme médiateur de la phagocytose cellulaire dépendante des anticorps et de la cytotoxicité cellulaire dépendante des anticorps. TIVDAK est indiqué aux États-Unis pour le traitement des patientes adultes atteintes d'un cancer du col de l'utérus récurrent ou métastatique dont la maladie a progressé pendant ou après une chimiothérapie.

Cette indication fait l'objet d'une approbation accélérée basée sur le taux de réponse tumorale et la durabilité de la réponse. Le maintien de l'approbation pour cette indication peut dépendre de la vérification et de la description des avantages cliniques dans des essais de confirmation. TIVDAK a entraîné des modifications de l'épithélium cornéen et de la conjonctive qui se sont traduites par des changements de la vision, y compris une perte de vision grave, et une ulcération de la cornée.

Effectuez un examen ophtalmologique au début du traitement, avant chaque dose et selon les indications cliniques. Respectez la prémédication et les soins oculaires requis avant, pendant et après la perfusion. Interrompre le traitement par TIVDAK jusqu'à amélioration, puis reprendre, réduire la dose ou cesser définitivement le traitement, selon la gravité de l'affection.

Mises en garde et précautions : Des effets indésirables oculaires sont survenus chez 60 % des patientes atteintes d'un cancer du col de l'utérus et traitées par TIVDAK dans le cadre d'essais cliniques. Les réactions indésirables les plus fréquentes étaient les suivantes : réactions conjonctivales (40 %), sécheresse oculaire (29 %), réactions cornéennes (21 %) et blépharite (8 %). Des effets indésirables oculaires de grade 3 ont été observés chez 3,8 % des patients, dont une kératite ulcéreuse sévère chez 3,2 % des patients.

Un patient a présenté une kératite ulcéreuse avec perforation nécessitant une greffe de cornée. Des cas de symblépharon ont été signalés chez des patients atteints d'autres types de tumeurs et traités par TIVDAK à la dose recommandée. Dans l'étude innovaTV 204, 4 % des patients ont vu leur acuité visuelle baisser à 20/50 ou moins, dont 1 % ont vu leur acuité visuelle baisser à 20/200.

Parmi les patients ayant présenté une baisse de l'acuité visuelle jusqu'à 20/50 ou pire, 75 % ont vu leur problème résolu, y compris le patient ayant présenté une baisse de l'acuité visuelle jusqu'à 20/200. Adressez les patients à un ophtalmologiste pour un examen ophtalmologique, y compris l'acuité visuelle et l'examen à la lampe à fente, au début du traitement, avant chaque dose et lorsque cela est cliniquement indiqué. Respectez la prémédication et les soins oculaires requis afin de réduire le risque d'effets indésirables oculaires.

Adressez rapidement les patients à un ophtalmologiste en cas d'apparition ou d'aggravation de signes et de symptômes oculaires. Interrompez la dose, réduisez-la ou arrêtez définitivement le traitement par TIVDAK selon la gravité de l'effet indésirable. Effets indésirables : Des effets indésirables graves sont survenus chez 43 % des patients ; les plus fréquents (= 3 %) étaient l'iléus (6 %), l'hémorragie (5 %), la pneumonie (4 %), la PN, la septicémie, la constipation et la pyrexie (3 % chacun). Des effets indésirables mortels sont survenus chez 4 % des patients ayant reçu TIVDAK, notamment un choc septique, une pneumonite, une mort subite et une défaillance multiviscérale (chacun 1 %).

Des effets indésirables menant à une interruption permanente du traitement sont survenus chez 13 % des patients recevant TIVDAK ; les plus fréquents (= 3 %) ont été les effets indésirables liés à la PN (5 %) et à la cornée (4 %). Des effets indésirables entraînant une interruption de la dose sont survenus chez 47 % des patients ; les plus fréquents (= 3 %) étaient la pneumonie (8 %), les effets indésirables conjonctivaux (4 %) et l'hémorragie (4 %).