Loxo@Lilly d'Eli Lilly and Company a annoncé que la Food and Drug Administration américaine a approuvé Jaypircao (pirtobrutinib, comprimés de 100 mg et 50 mg) pour le traitement des patients adultes atteints de lymphome à cellules du manteau (LCM) récidivant ou réfractaire après au moins deux lignes de traitement systémique, y compris un inhibiteur de la tyrosine kinase de Bruton (BTK). Jaypirca a été approuvé dans le cadre de la procédure d'approbation accélérée de la FDA sur la base du taux de réponse de l'étude internationale de phase 1/2 ouverte, à un seul bras, appelée l'essai BRUIN.1 Le maintien de l'approbation pour cette indication peut dépendre de la vérification et de la description du bénéfice clinique dans un essai de confirmation. Jaypirca, un inhibiteur de kinase hautement sélectif, utilise un nouveau mécanisme de liaison et est le premier et le seul inhibiteur non covalent (réversible) de BTK approuvé par la FDA.

Jaypirca peut rétablir l'inhibition de la BTK chez les patients atteints de LMC précédemment traités par un inhibiteur covalent de la BTK (ibrutinib, acalabrutinib ou zanubrutinib) et prolonger les avantages du ciblage de la voie de la BTK. La notice de Jaypirca contient des avertissements et des précautions concernant les infections, les hémorragies, les cytopénies, la fibrillation et le flutter auriculaires, les tumeurs malignes secondaires et la toxicité embryo-fœtale. Voir les informations importantes sur la sécurité ci-dessous et les informations complètes sur la prescription pour des informations supplémentaires, y compris les modifications de la posologie.

L'approbation de la FDA est basée sur les données d'un sous-ensemble de patients de l'essai de phase 1/2 de BRUIN. L'évaluation de l'efficacité était basée sur 120 patients atteints de LMC traités par Jaypirca 200 mg une fois par jour jusqu'à progression de la maladie ou toxicité inacceptable. Les patients atteints d'un lymphome actif du système nerveux central ou d'une transplantation de cellules souches hématopoïétiques allogéniques ou d'un traitement par cellules CAR T dans les 60 jours étaient exclus.

Les patients avaient reçu une médiane de trois lignes de traitement antérieures (fourchette : 1 à 9), 93 % ayant deux lignes antérieures ou plus ; tous les patients ont reçu une ou plusieurs lignes antérieures de traitement contenant un inhibiteur covalent de BTK. Quatre-vingt-trois pour cent (83 %) des patients ont abandonné leur dernier inhibiteur de BTK en raison d'une maladie réfractaire ou progressive. L'efficacité était basée sur le taux de réponse global (ORR) et la durée de la réponse (DOR), évalués par un comité d'examen indépendant (IRC) selon les critères de Lugano 2014.

L'analyse de sécurité regroupée de la population complète de l'étude BRUIN a évalué 583 patients atteints d'hémopathies malignes auxquels on a administré Jaypirca 200 mg par jour en monothérapie. Dans cette population de sécurité regroupée, les effets indésirables (EI) les plus courants du traitement par Jaypirca, survenant chez 20 % des patients ou plus, étaient une diminution du nombre de neutrophiles, une diminution de l'hémoglobine, une diminution du nombre de plaquettes, de la fatigue, des douleurs musculo-squelettiques, une diminution du nombre de lymphocytes, des ecchymoses et de la diarrhée. L'innocuité de Jaypirca a été évaluée chez 128 patients atteints de LMC, dont 36 % ont été exposés pendant six mois ou plus et 10 % pendant au moins un an.

Les EI ont entraîné une réduction de la posologie chez 4,7 % des patients, une interruption du traitement chez 32 % d'entre eux et l'arrêt définitif de Jaypirca chez 9 % des patients. Les EI qui ont entraîné l'arrêt définitif de Jaypirca chez plus de 1 % des patients comprenaient la pneumonie. Des EI graves sont survenus chez 38 % des patients ayant reçu Jaypirca.

Les EI graves survenus chez plus ou moins 2 % des patients étaient les suivants : pneumonie (14 %), COVID-19 (4,7 %), douleurs musculo-squelettiques (3,9 %), hémorragie (2,3 %), épanchement pleural (2,3 %) et septicémie (2,3 %). Jaypirca devrait être disponible aux Etats-Unis dans les prochaines semaines. L'essai confirmatoire de phase 3 (NCT04662255 ; BRUIN MCL-321) recrute actuellement des patients.

L'essai clinique de phase 1/2 BRUIN est la première évaluation multicentrique mondiale de Jaypirca chez des patients atteints d'hémopathies malignes, dont le lymphome à cellules du manteau (LCM). L'essai comprend une phase d'escalade de dose de phase 1, un bras d'association de phase 1b et une phase d'expansion de dose de phase 2. Le critère d'évaluation primaire de l'étude de phase 1 est la dose maximale tolérée (MTD)/dose recommandée de phase 2 (RP2D).

Les critères d'évaluation secondaires comprennent la sécurité, la pharmacocinétique (PK) et l'efficacité préliminaire mesurée par le taux de réponse global (ORR) en monothérapie. Le critère d'évaluation primaire de l'étude de phase 1b est la sécurité des combinaisons de médicaments. Les critères d'évaluation secondaires sont la pharmacocinétique et l'efficacité préliminaire mesurée par le taux de réponse global (ORR) pour les associations de médicaments.

Le critère d'évaluation primaire de l'étude de phase 2 est le TRO tel que déterminé par un comité d'examen indépendant (CEI). Les critères d'évaluation secondaires comprennent le TRO tel que déterminé par l'investigateur, la meilleure réponse globale (MRG), la durée de la réponse (DOR), la survie sans progression (SSP), la survie globale (SG), la sécurité et la pharmacocinétique. Jaypirca (pirtobrutinib, anciennement connu sous le nom de LOXO-305) (prononcé jay-pihr-kaa) est un inhibiteur hautement sélectif (300 fois plus sélectif pour la BTK contre 98% des autres kinases testées dans les études précliniques), non covalent (réversible) de l'enzyme BTK2. BTK est une cible moléculaire validée que l'on retrouve dans de nombreuses leucémies et lymphomes à cellules B, y compris le lymphome à cellules du manteau.3,4 Jaypirca est un médicament sur ordonnance approuvé par la FDA aux États-Unis, sous forme de comprimés de 100 mg ou 50 mg à prendre une fois par jour à raison de 200 mg avec ou sans nourriture jusqu'à progression de la maladie ou toxicité inacceptable.