Dyne Therapeutics, Inc. a annoncé que le premier patient a reçu une dose dans son essai clinique de phase 1/2, DELIVER, évaluant DYNE-251 pour le traitement des mutations de la dystrophie musculaire de Duchenne (DMD) se prêtant au saut de l'exon 51. L'essai DELIVER est un essai clinique mondial de phase 1/2 évaluant le DYNE-251, consistant en une période de 24 semaines à doses multiples ascendantes (MAD) randomisée contre placebo, une extension ouverte de 24 semaines et une extension à long terme de 96 semaines. L'essai, qui est conçu pour être enregistré, devrait recruter environ 46 garçons ambulants et non ambulants atteints de DMD, âgés de 4 à 16 ans et présentant des mutations susceptibles d'être traitées par saut d'exon 51.

Les critères d'évaluation primaires sont l'innocuité, la tolérabilité et le changement par rapport aux valeurs de base des niveaux de dystrophine mesurés par Western blot. Les critères d'évaluation secondaires comprennent les mesures de la fonction musculaire, le saut d'exon et la pharmacocinétique. Dyne prévoit de présenter les données de la partie MAD contrôlée par placebo de l'essai DELIVER sur la sécurité, la tolérance et la dystrophine au cours du second semestre 2023.

Dans la partie MAD contrôlée par placebo de l'essai DELIVER, les patients seront randomisés pour recevoir du DYNE-251 ou un placebo toutes les quatre semaines par voie intraveineuse sur la base d'un protocole global conçu pour intégrer les commentaires de plusieurs autorités réglementaires, notamment sur la dose de départ. Les cohortes de patients seront dosées de 0,7 mg/kg à 40 mg/kg (dose PMO approximative) aux États-Unis. En dehors des États-Unis, les doses de départ et le nombre de cohortes varieront selon les régions. Après la période contrôlée par placebo, les patients passeront au traitement par DYNE-251 dans la partie ouverte de l'essai et dans l'extension à long terme.

DYNE-251 est le produit candidat de Dyne en cours de développement pour les personnes atteintes de la dystrophie musculaire de Duchenne (DMD) qui sont aptes au saut d'exon 51. Le DYNE-251 consiste en un oligomère morpholino phosphorodiamidate (PMO) conjugué à un fragment d'anticorps (Fab) qui se lie au récepteur 1 de la transferrine (TfR1) qui est fortement exprimé sur le muscle. Il est conçu pour permettre une administration ciblée dans les tissus musculaires et favoriser le saut d'exon dans le noyau, permettant aux cellules musculaires de créer une protéine dystrophine tronquée et fonctionnelle, dans le but d'arrêter ou d'inverser la progression de la maladie.

Dans les études précliniques menées avec la plateforme FORCE㬱 de Dyne, un saut d'exon et une expression de la dystrophine robustes et durables ont été observés dans le modèle de souris mdx dans les muscles squelettiques et cardiaques, ainsi qu'une réduction des dommages musculaires et une augmentation de la fonction musculaire. Le DYNE-251 a démontré un profil de sécurité favorable et a réalisé un saut d'exon impressionnant chez les primates non humains, en particulier dans le cœur et le diaphragme, muscles des personnes vivant avec la DMD qui s'affaiblissent avec le temps, entraînant la mortalité.