Dyne Therapeutics, Inc. a annoncé des données cliniques initiales positives de son essai ACHIEVE sur le DYNE-101 chez des patients atteints de dystrophie myotonique de type 1 (DM1) et de son essai DELIVER sur le DYNE-251 chez des patients atteints de dystrophie musculaire de Duchenne (DMD) qui peuvent bénéficier d'un saut de l'exon 51. L'évaluation initiale de l'efficacité de l'essai DYNE-101 ACHIEVE est basée sur les données de 32 patients adultes atteints de DM1 recrutés dans la partie de l'essai randomisée, contrôlée par placebo et à doses multiples ascendantes (MAD), y compris les données à 6 mois de la cohorte 1,8 mg/kg (dose approximative d'ASO) (n=16) et les données à 3 mois de la cohorte 3,4 mg/kg Q4W (n=16). Dans chacune de ces cohortes, les participants ont été randomisés pour recevoir soit DYNE-101 (n=6), soit un placebo (n=4) une fois toutes les quatre semaines, ou les participants du groupe de récupération (n=6) ont reçu deux doses de DYNE-101 suivies d'un placebo pour le reste de la portion MAD de l'essai.

Dans l'essai ACHIEVE, DYNE-101 a démontré une correction de l'épissage en fonction de la dose, une augmentation de la libération musculaire et un knockdown de la DMPK, tout en montrant une amélioration fonctionnelle de la myotonie. Les principaux résultats initiaux de l'essai ACHIEVE sont les suivants : Délivrance musculaire : L'administration de 3,4 mg/kg de DYNE-101 Q4W a montré une concentration musculaire moyenne d'ASO de 21,5 ng/g à 3 mois, tandis que l'administration de 1,8 mg/kg Q4W a montré une concentration musculaire moyenne d'ASO de 10,0 ng/g à 3 mois. Abandon de la DMPK : Les patients évaluables du groupe recevant 3,4 mg/kg de Q4W présentaient une diminution moyenne de 40 % de la DMPK par rapport à la valeur initiale, contre 25 % chez les patients du groupe recevant 1,8 mg/kg de Q4W à 3 mois.

Épissage : Les patients évaluables traités avec 3,4 mg/kg Q4W de DYNE-101 présentaient une correction moyenne de l'épissage de 19 % par rapport aux valeurs initiales sur un large panel de 22 gènes à 3 mois, tous les participants évaluables ayant connu une amélioration. Les patients du groupe ayant reçu 1,8 mg/kg Q4W ont présenté une correction moyenne de l'épissage de 13 % après 3 mois. Fonction : Les patients traités avec 1,8 mg/kg de DYNE-101 Q4W ont bénéficié d'une amélioration moyenne de 3,8 secondes de la myotonie à 6 mois, mesurée par le temps d'ouverture de la main sur vidéo (vHOT).

La myotonie, c'est-à-dire la difficulté à détendre les muscles, est un symptôme courant chez les patients atteints de DM1. Résultats rapportés par les patients (PRO) : Les patients du groupe DYNE-101 1,8 mg/kg Q4W ont connu une amélioration globale à 6 mois de l'indice de santé de la dystrophie myotonique (MDHI), y compris la sous-échelle de la fatigue, ce qui suggère un bénéfice potentiel de DYNE-101 dans le SNC. Les données d'innocuité et de tolérabilité de cette première évaluation de l'essai ACHIEVE sont basées sur 45 patients recrutés dans la cohorte 5,4 mg/kg Q8W de la partie MAD.

À la date de clôture des données, DYNE-101 a démontré un profil d'innocuité favorable. La majorité des effets indésirables liés au traitement étaient légers ou modérés et aucun effet indésirable grave lié au traitement n'a été identifié. En outre, aucun participant n'a présenté d'anémie liée au traitement et aucun changement cliniquement significatif n'a été observé dans les paramètres rénaux ou hépatiques.

Tous les participants qui ont terminé la partie MAD de l'étude ACHIEVE se sont inscrits à l'extension ouverte de 24 semaines (OLE). Le recrutement est terminé dans la cohorte 5,4 mg/kg Q8W de l'essai ACHIEVE (48 patients inscrits au total), et environ 300 doses ont été administrées à ce jour, ce qui permet d'augmenter la dose jusqu'à 6,8 mg/kg. Dyne prévoit de fournir sa prochaine mise à jour des données cliniques de l'essai ACHIEVE au cours du second semestre 2024.

L'évaluation initiale de l'efficacité de l'essai DYNE-251 DELIVER est basée sur les données à 6 mois de 6 patients masculins atteints de DMD et pouvant bénéficier du saut de l'exon 51, enrôlés dans la cohorte de 5 mg/kg (dose PMO approximative) de la partie MAD randomisée et contrôlée par placebo de l'essai. Les patients ont été randomisés pour recevoir le DYNE-251 (n=4) ou un placebo (n=2) une fois toutes les quatre semaines. L'administration du DYNE-251 une fois toutes les 4 semaines a permis d'atteindre des niveaux d'expression de la dystrophine, de saut d'exon et de pourcentage de fibres positives à la dystrophine qui ont dépassé les niveaux rapportés dans un essai clinique pour la norme de soins hebdomadaire actuelle pour la DMD exon 51, l'eteplirsen, à 6 mois1 avec une dose totale de PMO 24 fois plus faible.

Les principaux résultats initiaux de DELIVER sont les suivants Délivrance musculaire : DYNE-251 a montré une concentration moyenne de 657 ng/g de médicament PMO dans le muscle à 6 mois. Saut de l'exon 51 : Le DYNE-251 a démontré un niveau absolu moyen de saut d'exon de 0,90 % et un changement de 0,80 % par rapport à la ligne de base à 6 mois. La norme de soins actuelle, l'eteplirsen, qui est administré chaque semaine, a montré un niveau absolu moyen de saut d'exon de 0,59 % et un changement de 0,40 % par rapport à la ligne de base à 6 mois.

Expression de la dystrophine mesurée par Western blot : Les patients traités par DYNE-251 présentaient un taux absolu moyen de dystrophine de 0,88 % de la normale et un changement de 0,28 % par rapport aux valeurs initiales à 6 mois. L'eteplirsen a atteint un taux absolu moyen de dystrophine de 0,30 % de la normale et un changement de 0,06 % par rapport à la ligne de base à 6 mois. Pourcentage de fibres positives à la dystrophine : Le DYNE-251 a montré un taux moyen de fibres positives à la dystrophine (PDPF) de 22,2 % et un changement de 19,8 % par rapport aux valeurs initiales à 6 mois.

L'eteplirsen a montré un niveau moyen de PDPF de 19,6 % et un changement de 10,7 % par rapport au niveau de base à 6 mois. Les données d'innocuité et de tolérabilité de l'étude DELIVER sont basées sur 37 patients recrutés dans la cohorte 20 mg/kg de la partie MAD. À la date de clôture des données, le DYNE-251 a démontré un profil d'innocuité favorable.

La majorité des effets indésirables apparus au cours du traitement étaient légers ou modérés et aucun effet indésirable grave n'a été identifié. De plus, aucun participant n'a présenté d'anémie sous traitement et aucun changement cliniquement significatif n'a été observé au niveau des paramètres rénaux ou des électrolytes, y compris le magnésium. Tous les participants qui ont terminé la partie MAD de DELIVER se sont inscrits à l'étude OLE de 24 semaines.

Le recrutement est terminé pour la cohorte 20 mg/kg de l'essai DELIVER (40 patients au total) et environ 275 doses ont été administrées à ce jour, ce qui permet d'envisager une augmentation de la dose jusqu'à 40 mg/kg. Dyne prévoit de fournir sa prochaine mise à jour des données cliniques de l'essai DELIVER au cours du second semestre 2024.