Dyne Therapeutics, Inc. a annoncé des données cliniques positives issues de son essai de phase 1/2 ACHIEVE en cours sur le DYNE-101 chez des patients atteints de dystrophie myotonique de type 1 (DM1) et de son essai de phase 1/2 DELIVER en cours sur le DYNE-251 chez des patients atteints de dystrophie musculaire de Duchenne (DMD) qui se prêtent au saut de l'exon 51. Les nouvelles données des deux essais ont démontré un impact convaincant sur les biomarqueurs clés de la maladie ainsi qu'une amélioration de plusieurs critères fonctionnels et des profils de sécurité favorables. Dyne a présenté les données d'efficacité de 40 patients adultes atteints de DM1 recrutés dans la partie randomisée et contrôlée par placebo de l'essai DYNE-101 ACHIEVE, incluant les données à 12 mois de la cohorte 1,8 mg/kg Q4W (dose approximative d'ASO) (n=16), les données à 6 mois de la cohorte 3,4 mg/kg Q4W (n=16), et les données à 3 mois de la cohorte 5,4 mg/kg Q8W (n=8).

Dans l'étude ACHIEVE, DYNE-101 a démontré une forte libération musculaire et une correction de l'épissage cohérente et dépendante de la dose, tout en montrant une amélioration de plusieurs critères fonctionnels et des résultats rapportés par les patients. Les principaux résultats de l'étude ACHIEVE sont les suivants Épissage : DYNE-101 a continué à montrer une correction de l'épissage dépendante de la dose, comme cela avait été observé dans les cohortes précédentes. Les patients de la cohorte Q8W de 5,4 mg/kg présentaient une correction d'épissage moyenne de 27 % par rapport à la ligne de base sur un large panel de 22 gènes à 3 mois, tous les participants ayant démontré une correction d'épissage.

Fonction : Myotonie (vHOT) : Le DYNE-101 a démontré une amélioration de la myotonie mesurée par le temps d'ouverture de la main par vidéo (vHOT) dans toutes les cohortes rapportées. Le groupe ayant reçu 1,8 mg/kg Q4W a bénéficié d'une amélioration moyenne de la myotonie de 3,1 secondes à 3 mois, qui est passée à 4,4 secondes à 12 mois. De plus, la cohorte 5,4 mg/kg Q8W a présenté une amélioration moyenne de 4,5 secondes de la myotonie à 3 mois.

Évaluations de la force et du temps : Le DYNE-101 a démontré une amélioration de la force musculaire mesurée par le test quantitatif de myométrie (QMT), un test de force et de fatigue musculaire, ainsi qu'un bénéfice potentiel précoce et durable dans le test de marche/course de 10 mètres et le test assis-debout de 5 fois. Résultats rapportés par les patients (PROs) : Indice de santé de la dystrophie myotonique (MDHI) : DYNE-101 a démontré une amélioration globale du MDHI et un bénéfice dans les 17 sous-échelles, y compris celles qui évaluent les muscles périphériques, le système nerveux central et les mesures gastro-intestinales. Ces mesures représentent certaines des manifestations les plus lourdes de la DM1 et des problèmes quotidiens de qualité de vie pour les patients et leurs familles.

Échelle d'activité et de participation pour la dystrophie myotonique de type 1 (DM1-ACTIVc) : Le traitement par DYNE-101 a entraîné une amélioration de l'évaluation de diverses activités de la vie quotidienne, telle que mesurée par l'échelle DM1-ACTIVc. Données de sécurité et de tolérance : Dyne a également présenté des données sur l'innocuité et la tolérabilité de 56 patients recrutés dans la cohorte 6,8 mg/kg Q8W de la partie MAD de l'essai ACHIEVE. Le DYNE-101 a démontré un profil d'innocuité favorable.2 La majorité des événements indésirables survenus en cours de traitement étaient légers ou modérés et aucun événement indésirable grave survenu en cours de traitement n'a été identifié.

Le recrutement est terminé pour la cohorte 6,8 mg/kg Q8W. Environ 500 doses ont été administrées à ce jour, ce qui représente plus de 40 années de suivi des patients et permet d'augmenter la dose jusqu'à 10,2 mg/kg. Essai DELIVER de phase 1/2 du DYNE-251 dans la DMD : données d'efficacité : Dyne a présenté les données d'efficacité de 8 patients de sexe masculin atteints de DMD et pouvant bénéficier du saut de l'exon 51, enrôlés dans la cohorte de 10 mg/kg (dose PMO approximative) de la partie MAD randomisée et contrôlée par placebo de l'essai DELIVER du DYNE-251.

Les patients ont été randomisés pour recevoir soit le DYNE-251 (n=6), soit un placebo (n=2) une fois toutes les quatre semaines pendant 6 mois. L'administration de 10 mg/kg de DYNE-251 Q4W a entraîné un saut d'exon et une expression de la dystrophine proportionnels à la dose. Le DYNE-251 a atteint des niveaux d'expression de la dystrophine qui ont dépassé les niveaux rapportés dans un essai clinique pour la norme de soins hebdomadaire actuelle pour l'exon 51 de la DMD, l'eteplirsen, à 6 mois1 avec une dose de PMO 12 fois plus faible.

DYNE-251 a également montré des tendances encourageantes dans de multiples paramètres fonctionnels. Les principaux résultats de l'étude DELIVER sont les suivants Expression de la dystrophine mesurée par Western blot : Les patients traités avec 10 mg/kg de DYNE-251 Q4W avaient un niveau absolu moyen de dystrophine de 3,22% de la normale et un changement de 2,97% (non ajusté pour le contenu musculaire) par rapport à la ligne de base à 6 mois. L'eteplirsen a atteint un niveau absolu moyen de dystrophine non ajusté de 0,30% de la normale et un changement de 0,06% par rapport à la ligne de base à 6 mois.

Après ajustement en fonction du contenu musculaire, le groupe traité par DYNE-251 a atteint un taux absolu moyen de dystrophine de 7,64 %, ce qui est supérieur aux taux rapportés par les OMP à base de conjugués peptidiques en développement clinique. Fonction : Des tendances à l'amélioration ont été observées dans de multiples paramètres fonctionnels dans le groupe traité par 10 mg/kg de DYNE-251 Q4W à 6 mois, y compris l'évaluation ambulatoire North Star (NSAA), la vitesse de foulée 95e centile (SV95C), le temps de marche/course de 10 mètres et le temps nécessaire pour se lever du sol. Données de sécurité et de tolérance : Dyne a également présenté des données sur l'innocuité et la tolérabilité de 48 patients recrutés dans la cohorte 40 mg/kg Q8W de la partie MAD de l'essai DELIVER.

Le DYNE-251 a démontré un profil d'innocuité favorable. La majorité des événements indésirables survenus en cours de traitement étaient légers ou modérés et aucun événement indésirable grave survenu en cours de traitement n'a été identifié. Le recrutement est terminé pour la cohorte 40 mg/kg.

Environ 480 doses ont été administrées à ce jour, ce qui représente plus de 35 années-patients de suivi, soutenant l'augmentation de la dose jusqu'à 40 mg/kg. Essais ACHIEVE et DELIVER : Dyne prévoit de continuer à s'engager avec les régulateurs mondiaux cette année sur ACHIEVE et DELIVER, et prévoit de fournir une mise à jour sur la voie de l'enregistrement à la fois pour DYNE-101 et DYNE-251 d'ici la fin de l'année 2024. Les deux essais sont conçus pour être enregistrés, et la société recherche des voies d'approbation accélérées pour les deux programmes. Dans le DM1, sur la base d'un dialogue récent avec la division Center for Drug Evaluation and Research (CDER) de la Food and Drug Administration (FDA) des États-Unis, Dyne continue de rechercher une voie d'approbation accélérée pour le DYNE-101, y compris en exploitant l'épissage comme biomarqueur de substitution potentiel.

Dans le cas de la DMD, Dyne a confirmé que le précédent de la FDA concernant l'utilisation de la dystrophine comme biomarqueur de substitution pour l'homologation accélérée reste disponible.