Design Therapeutics, Inc. a fait état de progrès dans l'ensemble de son portefeuille de petites molécules innovantes GeneTAC. Les mises à jour d'aujourd'hui comprennent les résultats initiaux sur le DT-216 de l'essai clinique de phase 1 de la société, à dose unique ascendante (SAD), chez des patients atteints d'ataxie de Friedreich (FA). Les résultats montrent que le DT-216 était généralement bien toléré et capable de surmonter la déficience de transcription de la frataxine (FXN) qui cause la FA, avec une augmentation de plus de deux fois de l'ARNm de la FXN dans la cohorte ayant la réponse la plus élevée.

Ces données soutiennent l'avancement continu du DT-216 dans l'essai de phase 1 à doses multiples ascendantes (MAD) en cours et l'essai clinique de phase 2 prévu chez les patients atteints de FA, qui devrait commencer en 2023. L'AF est une maladie dégénérative multisystémique causée par une expansion de la répétition nucléotidique GAA dans le gène FXN qui entrave la transcription et réduit l'ARNm du FXN. La transcription réduite du FXN entraîne un dysfonctionnement mitochondrial et cellulaire et conduit à toutes les manifestations de la maladie de FA.

DT-216 est une petite molécule de GeneTACo conçue pour cibler spécifiquement la mutation d'expansion de la répétition GAA, débloquer la machinerie transcriptionnelle et restaurer la production d'ARNm FXN fonctionnel et naturel. Conception de l'essai SAD de phase 1 du DT-216 : L'essai clinique SAD de phase 1 est une étude randomisée, en double aveugle, contrôlée par placebo, conçue pour évaluer des doses uniques de DT-216 administrées par voie intraveineuse chez des patients adultes atteints de FA. Les objectifs primaires et secondaires de l'étude étaient d'évaluer la sécurité et la tolérabilité, ainsi que la pharmacocinétique (PK) du DT-216 chez les patients atteints d'AF.

La modification de l'expression de l'ARNm et de la protéine FXN par rapport à la ligne de base, mesurée dans un sous-ensemble circulant de globules blancs, appelé cellules mononucléaires du sang périphérique (PBMC), a été incluse comme évaluation pharmacodynamique (PD) exploratoire. Trente-neuf patients atteints d'AF (âge moyen de 32 ans, 49% de femmes) ont été répartis dans six cohortes de doses (5-10 patients par cohorte) allant de 25 mg à 600 mg et ont été randomisés pour recevoir soit le DT-216 (N=26) soit un placebo (N=13). Tous les patients étaient homozygotes pour une expansion de la répétition du GAA (moyenne=580, écart-type=203).

Le protocole de l'étude a été conçu de manière prospective pour que le DT-216 soit administré soit en bolus à dose unique, soit en administration fractionnée à dose unique le même jour. Les patients des cohortes 1 à 4 ont reçu une dose unique en bolus de DT-216 à des niveaux croissants de 25 mg à 200 mg. Les patients de la cohorte 5 (400 mg) ont reçu soit un bolus à dose unique, soit une administration fractionnée à dose unique de DT-216, et tous les patients de la cohorte 6 (600 mg) ont reçu une administration fractionnée à dose unique de DT-216.

Les évaluations de sécurité ont été menées pendant 30 jours après l'administration de la dose. Résultats pharmacocinétiques et pharmacodynamiques : Les données PK étaient disponibles pour 32 patients (Cohortes 1-3, 5 et 6). Les données PD étaient disponibles pour 33 patients ; les données de la Cohorte 4 (200 mg) ont été exclues de cette analyse en raison de problèmes liés à la manipulation des échantillons par des tiers.

Les taux plasmatiques de DT-216 ont augmenté de manière approximativement proportionnelle à la dose, avec des concentrations maximales en quelques minutes, suivies d'une diminution des taux plasmatiques en plusieurs heures. Le traitement avec une dose unique de DT-216 a entraîné une augmentation de 2,24 fois de l'ARNm du FXN, 24 heures après la dose par rapport à la ligne de base avant le traitement, dans la cohorte ayant la réponse la plus élevée (p < 0,01 DT-216 [N=3] contre placebo groupé [N=11]).

Le traitement avec une dose unique de DT-216 dans toutes les cohortes de 100 mg et plus a entraîné une augmentation statistiquement significative de l'ARNm du FXN 24 heures après la dose. Les réponses individuelles des patients à des doses uniques de DT-216 allant de 100 à 600 mg ont entraîné une augmentation de l'ARNm du FXN à 24 heures allant de 1,24 à 2,62 fois. Une relation entre l'exposition plasmatique et l'effet du traitement a été observée dans les PBMC.

Comme prévu avec une exposition plasmatique à court terme, aucune augmentation de la protéine FXN n'a été observée par rapport à la ligne de base dans les PBMCs des patients traités avec une dose unique de DT-216 ou un placebo. Le traitement ex vivo au DT-216 pendant 60 heures des PBMC isolées avant le traitement des patients inscrits à cet essai a provoqué un doublement des niveaux de protéine FXN, confirmant que, avec une durée d'exposition suffisante au DT-216, une augmentation de l'ARNm du FXN se traduit naturellement par une augmentation de la protéine FXN. Design évalue le DT-216 dans un essai clinique de phase 1 MAD en cours, conçu pour évaluer l'innocuité, la tolérabilité, la pharmacocinétique et les effets pharmacodynamiques de trois doses hebdomadaires de DT-216 chez des patients adultes atteints de FA.

La première cohorte MAD de 100 mg a commencé à être dosée. La conception prévoit de doser au moins trois cohortes et de rapporter les données de l'essai MAD à la mi-2023.