Curis, Inc. a annoncé des données cliniques positives et actualisées de l'étude ouverte de phase 1/2 d'augmentation de la dose et d'expansion du CA-4948, un nouvel inhibiteur de petite taille de l'IRAK-4, en monothérapie chez des patients atteints de leucémie myéloïde aiguë (LMA) récidivante ou réfractaire (R/R) ou de syndromes myélodysplasiques (SMD) à haut risque, ainsi que les données initiales de sécurité, de pharmacocinétique et de pharmacodynamique de l'étude de phase 1 à dose croissante du CI-8993, un anticorps monoclonal ciblant VISTA pour les patients atteints de tumeurs solides R/R. Au 16 décembre 2021, 49 patients au total avaient reçu le CA-4948 dans l'étude sur la LMA/MDS R/R dans des cohortes de doses de 200 mg, 300 mg, 400 mg et 500 mg. Le profil de sécurité observé à ce jour a montré les principaux résultats suivants : Le CA-4948 a été bien toléré à de multiples niveaux de dose, y compris à la dose recommandée pour la phase 2 de 300 mg BID, les événements indésirables liés au traitement étaient réversibles et gérables, il n'y a pas eu de myélosuppression limitant la dose, aucune toxicité cumulative n'a été observée, aucun événement indésirable lié au traitement de grade 4 ou 5. La société pense que ces attributs du profil de sécurité émergent du CA-4948 peuvent fournir un avantage par rapport aux traitements standard actuels en monothérapie et pourraient également faire du CA-4948 un candidat attrayant pour l'ajout à des schémas thérapeutiques combinés. Des données antérieures présentées par Curis à l'Association européenne d'hématologie en juin 2021, ont mis en évidence les données préliminaires d'efficacité du CA-4948 chez les patients atteints de LAM/MDS R/R dont la maladie est caractérisée par une mutation du spliceosome ou du FLT3. C'est ce sous-ensemble génétiquement défini de LAM/MDS qui est spécifiquement ciblé par le CA-4948 et qui représente donc les patients les plus susceptibles de bénéficier d'un traitement par CA-4948 en monothérapie. La mise à jour des données cliniques d'aujourd'hui fournit un ensemble de données élargi pour cette population de patients génétiquement définie et renforce la justification de la recherche d'une discussion avec la FDA au cours du premier semestre 2022 pour discuter du potentiel d'une voie d'enregistrement rapide pour le CA-4948 en monothérapie dans les populations de patients génétiquement définies. Afin d'évaluer l'efficacité préliminaire pour ces patients à l'étude, Curis a présenté des données sur les patients qui s'étaient inscrits au 30 septembre 2021, ce qui permettait d'effectuer au moins deux évaluations de la maladie, afin de déterminer la réponse de la moelle. Sur la base de ce critère, il y avait 12 patients évaluables présentant une mutation de l'épissage U2AF1 ou SF3B1 (7 SMD ; 5 LAM) et 3 patients évaluables présentant une mutation de FLT3. Il y avait 13 patients évaluables au total ; deux patients atteints de LAM présentaient à la fois une mutation de l'épissage et une mutation de FLT3 et sont donc inclus dans les deux sous-populations. Ces patients avaient subi une médiane de 2 lignes de traitement antérieures (intervalle 1-4), et tous les patients avaient reçu un traitement antérieur par agent hypométhylant (AMH). Chez les patients atteints de LAM R/R mutée par le spliceosome, les principaux résultats sont les suivants : Taux de CR/CRh de 40 % (2 patients sur 5), Les deux patients qui ont obtenu une CR/CRh ont participé à l'étude pendant plus de 6 mois et ont obtenu un statut MRD (maladie résiduelle minimale) négatif, Une réduction constante de la charge tumorale a été observée, 3 des 5 patients avec un nombre élevé de blastes ont obtenu une réduction de = 50 % du nombre de blastes. Chez les patients atteints de SMD R/R muté par le spliceosome, les principaux résultats sont les suivants : Taux de réponse objective de 57% (4 patients sur 7), Un des patients qui a atteint une RC de la moelle (mCR) a procédé à une greffe de cellules souches après 1 cycle, Une réduction cohérente de la charge tumorale a été observée, 4 patients sur 7 ayant obtenu une réduction de = 50% du nombre de blastes . Chez les patients atteints d'une LAM R/R mutée par FLT3, les principaux résultats sont les suivants : Taux de RC de 33% (1 patient sur 3) 2 patients sur 3 ont montré une éradication de la mutation FLT3 après le traitement, ce qui indique un potentiel de modification de la maladie, Réduction cohérente de la charge tumorale observée ; avec 2 patients sur 3 avec un nombre élevé de blastes atteignant = 50% de réduction du nombre de blastes. La société estime que les données suggèrent un profil d'innocuité et d'activité anticancéreuse favorable par rapport aux traitements standard pour ces populations de patients. Le recrutement dans l'étude du CA-4948 dans les LAM/MDS R/R est en cours, et Curis attend avec impatience des discussions potentielles avec la FDA au cours du premier semestre 2022 concernant le potentiel d'une voie d'enregistrement rapide pour le CA-4948 en tant que monothérapie dans des populations de patients génétiquement définies. Curis prévoit de fournir des données supplémentaires de l'étude R/R AML/MDS lors d'une réunion médicale en 2022. Sur la base de 13 patients traités dans les deux premières cohortes de doses de 0,15mg/kg et 0,3mg/kg, croire CI-8993 a montré un profil de sécurité prometteur à ce jour, sans toxicité limitant la dose observée. Suite à la mise en place de mesures de sécurité, y compris le dosage par paliers et la co-médication, l'essai a progressé avec succès dans les cohortes de 0,15 mg/kg et 0,3 mg/kg, le niveau de dose auquel Janssen a interrompu une étude précédente après qu'un patient ait subi un événement indésirable réversible de grade 3 lié au traitement. L'étude actuelle du CI-8993 chez les patients atteints de tumeurs solides est en cours de recrutement à la dose de 0,6 mg/kg. Dans l'étude précédente de Janssen, le CI-8993 avait démontré qu'à faible dose, un "effet de puits" limitait la quantité de CI-8993 pouvant être détectée dans la circulation des patients. Dans l'étude actuelle de Curis, le CI-8993 a montré des augmentations non linéaires de l'exposition pharmacocinétique (PK) à chaque niveau de dose et présente une cinétique de saturation, indiquant le potentiel de surmonter cet effet de puits en augmentant la dose. Ces résultats suggèrent la possibilité d'une biodisponibilité étendue à des niveaux de dose plus élevés. Les effets pharmacodynamiques (PD) du CI-8993 chez les patients observés à ce jour suggèrent la possibilité que le CI-8993 puisse activer de multiples mécanismes immunitaires anticancéreux, y compris des mécanismes qui ne sont pas pris en compte par les inhibiteurs de points de contrôle actuellement approuvés. Curis a l'intention d'explorer davantage cette relation PK/PD à des niveaux de dose plus élevés, à mesure que l'étude se poursuit. Curis prévoit de communiquer des données élargies sur la sécurité et la tolérance, ainsi que les premières données PK, PD et anticancéreuses de l'essai au cours du second semestre 2022.