Vertex Pharmaceuticals Incorporated et CRISPR Therapeutics ont annoncé que les deux essais pivots de l'exagamglogene autotemcel (exa-cel) chez des patients atteints de bêta-thalassémie dépendante des transfusions ou de drépanocytose sévère ont atteint les critères d'évaluation primaires et secondaires clés lors des analyses intermédiaires pré-spécifiées. Les résultats sont présentés lors du congrès annuel de l'Association européenne d'hématologie (EHA). Nouvelles données issues d'analyses intermédiaires pré-spécifiées dans les essais pivots d'exa-cel : Les essais CLIMB-111 et CLIMB-121 ont tous deux atteint leur critère d'évaluation principal et leur critère d'évaluation secondaire clé lors de l'analyse intermédiaire pré-spécifiée pour chaque essai. Ces analyses ont évalué l'efficacité et la sécurité d'exa-cel chez des patients atteints de TDT ou de SCD dans les essais de phase 3 en cours ainsi que dans l'essai de suivi à long terme CLIMB-131. Les données partagées concernent 83 patients (48 atteints de TDT et 35 de SCD) traités par exa-cel avec un suivi allant jusqu'à 43,7 mois. Tous les patients traités avec exa-cel ont démontré un bénéfice clinique, et ces données continuent de démontrer le profil potentiellement transformateur d'exa-cel. Sur les 48 patients atteints de TDT qui avaient reçu exa-cel au moment de l'analyse, plus de la moitié (58,3 %) présentent des génotypes associés à une maladie grave, bêta-zéro/bêta-zéro ou d'autres génotypes graves de type bêta-zéro. En temps utile pour la coupe des données, 27 patients TDT étaient évaluables pour le critère d'évaluation principal et le critère d'évaluation secondaire clé. 24/27 (88,9 %) ont atteint le critère principal d'indépendance transfusionnelle pendant au moins 12 mois consécutifs (TI12) et le critère secondaire d'indépendance transfusionnelle pendant au moins 6 mois consécutifs (TI6) avec une hémoglobine pondérée moyenne d'au moins 9 g/dL (IC 95 % : 70,8 %, 97,6 % ; Les augmentations de l'hémoglobine totale se sont produites tôt au cours des premiers mois et se sont maintenues en temps utile. Dans l'analyse de tous les patients ayant reçu exa-cel, l'hémoglobine totale moyenne était de =11 g/dl au troisième mois et de =12 g/dl à partir du sixième mois, avec une distribution pancellulaire de l'hémoglobine fœtale. La proportion moyenne d'allèles BCL11A édités était stable en temps utile dans la moelle osseuse et le sang périphérique, ce qui indique une édition permanente réussie dans les cellules souches hématopoïétiques à long terme. Les patients ont également présenté des améliorations cliniquement significatives dans les résultats rapportés par les patients. Efficacité d'exa-cel chez les patients atteints de drépanocytose sévère ; Sur les 35 patients atteints de drépanocytose ayant reçu exa-cel en temps utile, 17 patients étaient évaluables pour le critère d'évaluation principal et le critère d'évaluation secondaire clé au moment de la coupure des données. 16/17 (94,1 %) ont atteint le critère d'évaluation principal, à savoir l'absence de crises vaso-occlusives pendant au moins 12 mois consécutifs (VF12) (IC à 95 % : 71,3 %, 99,9 % ; P = 0,0001). La durée moyenne d'absence de COV était de 18,7 mois, avec un maximum de 36,5 mois. 17/17 (100 %) ont atteint le critère d'évaluation secondaire clé, à savoir l'absence d'hospitalisations liées aux COV pendant au moins 12 mois consécutifs (HF12) (IC 95 % : 80,5 %, 100,0 % ; P < 0,0001). Le seul patient qui n'a pas atteint la VF12 a atteint la HF12 et présente un ensemble complexe de comorbidités, y compris des antécédents de douleur chronique. Un patient ayant atteint la FV12 a présenté un COV 22,8 mois après la perfusion d'exa-cel dans le cadre d'une infection à parvovirus. Ce patient s'est depuis complètement rétabli de l'infection et n'a pas eu de COV. Les augmentations de l'hémoglobine fœtale et de l'hémoglobine totale sont survenues précocement, au cours des premiers mois, et se sont maintenues en temps utile. Dans l'analyse de tous les patients ayant reçu exa-cel, l'hémoglobine fœtale moyenne représentait plus de 30 % de l'hémoglobine totale au troisième mois et s'est ensuite maintenue à environ 40,0 % tout au long du suivi, avec une distribution pancellulaire. La proportion moyenne d'allèles BCL11A modifiés est restée stable en temps utile dans la moelle osseuse et le sang périphérique, ce qui indique une modification permanente réussie des cellules souches hématopoïétiques à long terme. Les patients ont également présenté des améliorations cliniquement significatives dans les résultats rapportés par les patients.
Sécurité d'exa-cel chez tous les patients

Le profil de sécurité d'exa-cel était généralement cohérent avec le conditionnement myéloablatif par busulfan et la greffe autologue de cellules souches hématopoïétiques. Tous les patients ont produit des neutrophiles et des plaquettes après la perfusion d'exa-cel.

Comme indiqué précédemment, deux patients atteints de TDT ont présenté des événements indésirables graves (EIG) considérés comme liés à l'exa-cel. Un patient a présenté trois EIG considérés comme liés à l'exa-cel : lymphohistiocytose hémophagocytaire (HLH), syndrome de détresse respiratoire aiguë et céphalées, ainsi qu'un EIG de syndrome de pneumonie idiopathique considéré comme lié à la fois à l'exa-cel et au busulfan. Les quatre EIG sont survenus dans le contexte d'une HLH au cours de la période péri-greffe et se sont résorbés. Un patient a présenté des EIG de retard de la greffe de neutrophiles et de thrombocytopénie, tous deux considérés comme liés à l'exa-cel et au busulfan, et les deux EIG ont disparu. Parmi les 35 patients atteints de DICS, aucun EIG n'a été considéré comme lié à l'exa-cel.

Comme indiqué précédemment, un patient adulte atteint de DICS a développé une pneumonie et une insuffisance respiratoire à la suite d'une infection par le SRAS-CoV-2, entraînant son décès. L'investigateur a estimé que ces événements n'étaient pas liés à exa-cel. Il n'y a pas eu d'autres décès ou arrêts de traitement, et aucune tumeur maligne n'est apparue dans l'une ou l'autre étude.