Le conseil d'administration d'Ascletis Pharma Inc. a annoncé des résultats intermédiaires positifs de l'essai clinique de phase II d'une durée de 52 semaines portant sur le comprimé ASC41, un agoniste du récepteur des hormones thyroïdiennes (THR), pour le traitement de patients atteints de stéatohépatite non alcoolique (NASH) confirmée par biopsie. Le comprimé ASC41 est un médicament candidat de Gannex Pharma Co. Ltd. (Gannex), une filiale à 100 % de la société.

L'ASC41 cible le foie et est hautement sélectif pour la THR. Le comprimé d'ASC41 à prise unique quotidienne a été développé en utilisant la technologie de formulation propriétaire d'Ascletis. Cet essai clinique de phase II randomisé, en double aveugle, contrôlé par placebo et multicentrique (ClinicalTrials.gov : NCT05462353) est mené en Chine et devrait inclure environ 180 patients atteints de NASH confirmée par biopsie hépatique, qui seront randomisés dans deux cohortes de traitement par comprimé d'ASC41 (2 mg ou 4 mg), en prise unique quotidienne, et dans une cohorte de contrôle par placebo, dans un rapport de 1:1:1, pour un traitement de 52 semaines et un suivi de 4 semaines.

L'analyse intermédiaire pré-spécifiée a été réalisée lorsque 42 patients inscrits ont terminé le traitement de 12 semaines avec le comprimé ASC41 ou le placebo. Résultats intermédiaires : Réduction de la teneur en graisse du foie par rapport à la valeur de base à la semaine 12 : Les patients recevant le comprimé ASC41 ont obtenu des réductions statistiquement significatives de la teneur en graisse du foie, évaluée par imagerie par résonance magnétique, fraction graisseuse à densité de protons (IRM-PDFF), par rapport au placebo. Jusqu'à 93,3 % des patients recevant un comprimé d'ASC41 ont connu une réduction relative d'au moins 30 % de la teneur en graisse du foie par rapport à la valeur initiale, un niveau de réduction qui est associé, en particulier pour la classe des agonistes THR, à une plus grande probabilité d'amélioration histologique de la NASH.

Réduction des biomarqueurs inflammatoires hépatiques par rapport aux valeurs initiales à la semaine 12 : Les valeurs moyennes de l'alanine aminotransférase (ALT) et de l'aspartate aminotransférase (AST) à l'état initial étaient comprises entre 65,9 et 84,8 U/L et 44,2 et 53,8 U/L, respectivement, dans les cohortes de comprimés d'ASC41 et de placebos. A la semaine 12, les réductions absolues moyennes ajustées au placebo des ALT et des AST par rapport aux valeurs initiales atteignaient 34,2 U/L et 21,4 U/L, respectivement. À la semaine 12, les réductions relatives moyennes ajustées sur le placebo des taux d'ALT et d'AST par rapport aux valeurs initiales atteignaient respectivement 37,8 % et 41,5 %.

En outre, le pourcentage de patients ayant obtenu une diminution moyenne des ALAT > 17 U/L, ajusté en fonction du placebo, s'élevait à 51,9 %. Tous les changements d'ALT et d'AST susmentionnés dans les cohortes de comprimés d'ASC41 étaient statistiquement significatifs par rapport à la cohorte placebo. L'ALT et l'AST sont des biomarqueurs importants pour évaluer les lésions et les dysfonctionnements hépatiques.

La baisse du taux d'ALT sérique chez les patients atteints de NASH est associée à une amélioration de l'histologie du foie. Les réductions statistiquement significatives et cliniquement significatives des taux d'ALT et d'AST chez les patients recevant un comprimé d'ASC41 par rapport au placebo différencient notamment le comprimé d'ASC41 des autres agonistes de la THR actuellement en phase clinique ou d'enregistrement. Réduction des lipides par rapport aux valeurs initiales à la semaine 12 : Conformément aux études antérieures, les patients traités par ASC41 ont présenté des réductions moyennes statistiquement significatives et cliniquement significatives, ajustées au placebo, du cholestérol à lipoprotéines de basse densité (LDL-C), du cholestérol total (TC) et des triglycérides (TG) par rapport aux valeurs initiales, atteignant respectivement 27,7 %, 23,4 % et 46,5 %.

Le cholestérol à lipoprotéines de haute densité (HDL-C) est resté inchangé par rapport aux valeurs initiales dans les cohortes recevant les comprimés d'ASC41 ou le placebo. Une réduction moyenne statistiquement significative, ajustée au placebo, de la lipoprotéine (a) (Lp(a)) a également été observée chez les patients recevant le traitement par comprimé ASC41. La réduction de ces lipides améliore le profil cardiométabolique global des patients et peut réduire le risque d'événements cardiovasculaires.

Sécurité et tolérance : Le comprimé ASC41 a montré une sécurité et une tolérabilité prometteuses. Le comprimé ASC41 a été généralement bien toléré, les événements indésirables (EI) étant majoritairement de grade 1 dans toutes les cohortes, y compris la cohorte placebo. Parmi les patients recevant le comprimé ASC41, seuls deux patients (2/28, 7,1%) ont rapporté des effets indésirables de grade 2 liés au traitement (TEAE).

Aucun effet indésirable de grade 3 ou plus lié au médicament n'a été observé chez les patients recevant l'ASC41 en comprimés. Seul un patient (1/28, 3,6 %) parmi tous les patients recevant le traitement par ASC41 en comprimé a interrompu l'étude en raison d'un EIST de grade 1 lié au médicament. Aucun événement indésirable grave (EIG) lié au traitement n'a été rapporté chez les patients recevant l'ASC41 en comprimé ou le placebo.

Comme dans les études précédentes, le comprimé ASC41 a montré une excellente tolérance gastro-intestinale (GI). Les taux de nausées, vomissements, diarrhée, distension abdominale, douleur abdominale (supérieure), constipation, dyspepsie et selles fréquentes ont été faibles chez les patients traités par ASC41. Les taux d'hormones de l'axe thyroïdien, y compris la thyréostimuline (TSH), la triiodothyronine libre (fT3) et la thyroxine libre (fT4) sont restés relativement inchangés par rapport aux valeurs initiales dans les cohortes recevant l'ASC41 sous forme de comprimés par rapport au placebo.

Les changements dans les signes vitaux et l'électrocardiogramme (ECG) étaient similaires chez les patients recevant un traitement par comprimés d'ASC41 par rapport au placebo. Conception de l'étude : L'essai clinique de phase II randomisé, en double aveugle, contrôlé par placebo et multicentrique vise à évaluer l'efficacité et l'innocuité du comprimé ASC41 pour le traitement des patients atteints de NASH confirmée par biopsie hépatique. L'étude s'adresse à des patients présentant un taux de graisse hépatique d'au moins 7,5 % au début de l'étude, mesuré par IRM-PDFF, ainsi qu'une fibrose hépatique de type F2 et F3.

L'étude autorise jusqu'à 15 % des patients recrutés à présenter une fibrose hépatique de type F1. Environ 180 patients seront recrutés et randomisés en deux cohortes de traitement et une cohorte de contrôle placebo dans un rapport de 1:1:1 avec administration orale d'un comprimé d'ASC41 (2 mg ou 4 mg) ou d'un placebo une fois par jour pendant 52 semaines plus un suivi de 4 semaines. Deux biopsies du foie seront réalisées au début et à la fin du traitement de 52 semaines.

L'IRM-PDFF sera réalisée au début de l'étude, à la semaine 12 et à la semaine 52. L'analyse intermédiaire pré-spécifiée sera réalisée après qu'environ 45 patients aient terminé le traitement de 12 semaines avec le comprimé ASC41 ou le placebo.