Arrowhead Pharmaceuticals Inc. a annoncé que le premier patient a été traité dans le cadre de l'étude clinique REDWOOD de phase 3 de Takeda sur le fazirsiran (TAK-999/ARO-AAT) pour le traitement de la maladie hépatique associée au déficit en alpha-1-antitrypsine (AATD-LD). Le démarrage de cette étude pivot déclenche un paiement d'étape de 40 millions de dollars de Takeda à Arrowhead. Fazirsiran est une thérapie expérimentale par interférence ARN (ARNi) conçue pour réduire la production de la protéine alpha-1 antitrypsine mutante (Z-AAT) en tant que premier traitement potentiel de l'AATD-LD, une maladie génétique rare.

L'accumulation de Z-AAT serait à l'origine d'une maladie hépatique progressive chez les patients atteints d'un déficit en alpha-1-antitrypsine (AATD). La réduction de la production de la protéine Z-AAT mutante devrait stopper la progression de la maladie hépatique et potentiellement permettre au foie de se régénérer et de se réparer. La Food and Drug Administration des États-Unis a accordé à Fazirsiran la désignation de Breakthrough Therapy en juillet 2021 et la désignation de médicament orphelin en février 2018 pour le traitement de l'AATD-LD.

L'étude clinique REDWOOD (TAK-999-3001) (NCT05677971) est un essai de phase 3 randomisé, en double aveugle, contrôlé par placebo, visant à évaluer l'efficacité et la sécurité du fazirsiran dans le traitement de l'AATD-LD. Environ 160 patients adultes présentant une fibrose de stade METAVIR F2 à F4 seront randomisés 1:1 pour recevoir du fazirsiran ou un placebo. Le critère d'évaluation principal de l'étude est la diminution, par rapport à la valeur initiale, d'au moins un stade de fibrose histologique METAVIR dans la biopsie hépatique lue centralement à la semaine 106 chez les patients présentant une fibrose de stade METAVIR F2 et F3. L'AATD est une maladie génétique rare associée à une maladie hépatique chez les enfants et les adultes et à une maladie pulmonaire chez les adultes.

On estime que l'AATD touche 1 personne sur 3 000 à 5 000 aux États-Unis et 1 personne sur 2 500 en Europe, dont 35 % peuvent développer une maladie du foie. La protéine AAT est principalement synthétisée et sécrétée par les hépatocytes. Sa fonction est d'inhiber les enzymes qui peuvent dégrader le tissu conjonctif normal.

La variante la plus courante de la maladie, le mutant Z, présente une substitution d'un seul acide aminé qui entraîne un mauvais repliement de la protéine. La protéine mutante ne peut pas être sécrétée efficacement et s'accumule en globules à l'intérieur des hépatocytes. Cela déclenche des lésions continues des hépatocytes, entraînant une fibrose, une cirrhose et un risque accru de carcinome hépatocellulaire.

Les personnes présentant le génotype homozygote PiZZ souffrent d'un grave déficit en AAT fonctionnelle qui peut entraîner des maladies pulmonaires et hépatiques. Les maladies pulmonaires sont souvent traitées par une thérapie d'augmentation de l'AAT. Cependant, cette thérapie ne permet pas de traiter les maladies du foie et il n'existe pas de thérapie spécifique pour les manifestations hépatiques.

Il existe un besoin important non satisfait, car la transplantation hépatique, avec son cortège de morbidité et de mortalité, est actuellement le seul traitement disponible.