Aptose Biosciences Inc. a annoncé l'administration de 120 mg en monothérapie aux patients de l'essai clinique de phase 1/2 APTIVATE sur le tuspetinib (anciennement HM43239), un inhibiteur de tyrosine kinase (TKI) oral, agnostique vis-à-vis des mutations, développé pour le traitement des patients atteints de leucémie myéloïde aiguë récidivante ou réfractaire (LMA R/R). Parallèlement, une autre réponse clinique a été obtenue par un patient atteint de LAM R/R recevant 40 mg de tuspetinib une fois par jour par voie orale dans l'essai d'exploration de la dose initiale, la deuxième réponse à la cohorte à faible dose de 40 mg récemment lancée. Le tuspetinib, un agent oral administré une fois par jour, conçu pour cibler simultanément SYK, JAK1/2, FLT3 et d'autres kinases actives dans la LAM, a jusqu'à présent, en monothérapie, permis d'obtenir en toute sécurité de multiples rémissions complètes et réponses cliniques à quatre niveaux de dose (40 mg, 80 mg, 120 mg et 160 mg) chez des patients atteints de LAM chez qui la chimiothérapie, les inhibiteurs de BCL2, les agents hypométhylants, les inhibiteurs de FLT3 et les greffes de cellules souches hématopoïétiques avaient échoué.

Les données ont été présentées le mois dernier lors du congrès annuel 2022 de l'American Society of Hematology (ASH) par l'investigateur principal Naval G. Daver, M.D., professeur associé au département de leucémie du MD Anderson Cancer Center, montrant que le tuspetinib apporte des réponses en monothérapie sans myélosuppression prolongée ni toxicité potentiellement mortelle chez ces patients très malades et lourdement prétraités atteints de LAM en rechute ou réfractaire. Des réponses ont été observées dans un large éventail de populations définies par des mutations, y compris celles présentant des formes mutées de NPM1, MLL, TP53, NRAS, KRAS, DNMT3A, RUNX1, FLT3 de type sauvage, FLT3 muté par ITD ou TKD, divers facteurs d'épissage et d'autres gènes. Fait important, Aptose a élucidé une justification du profil de sécurité supérieur du tuspetinib.

Alors que plusieurs inhibiteurs de kinases nécessitent des expositions élevées qui exercent une suppression presque complète d'une seule cible pour susciter des réponses, ces agents provoquent souvent une toxicité supplémentaire parce qu'ils provoquent également une inhibition étendue de cette cible dans les cellules normales. En revanche, le tuspetinib supprime simultanément une petite série de voies pilotées par les kinases, essentielles à la leucémogenèse. Par conséquent, le tuspetinib permet d'obtenir des réponses cliniques à des expositions plus faibles avec une suppression globale moindre de chaque voie, évitant ainsi bon nombre des toxicités observées avec les agents concurrents.

L'essai d'expansion APTIVATE est conçu pour confirmer l'activité de la monothérapie par l'enrichissement des patients de populations spécifiques de LAM définies par des mutations, y compris les patients mutants TP53 et les patients mutants FLT3 qui ont échoué avec un inhibiteur FLT3 antérieur, comme soutenu par la désignation accélérée de la FDA et un taux de réponse cliniquement significatif à ce jour. Dans l'essai d'expansion APTIVATE, le tuspetinib sera également testé en combinaison avec le venetoclax.