Aileron Therapeutics a exposé sa stratégie pour renforcer l'essai de chimioprotection de phase 1b de la société sur l'ALRN-6924 chez les patientes atteintes d'un cancer du sein muté p53. L'essai multicentrique de phase 1b, ouvert, à un seul bras, est conçu pour évaluer l'innocuité, la tolérabilité et l'effet chimioprotecteur de l'ALRN-6924 chez un maximum de 24 patientes atteintes d'un cancer du sein muté p53 et subissant un traitement néoadjuvant ou adjuvant par docétaxel, doxorubicine et cyclophosphamide, également appelé TAC. Les critères d'évaluation primaires sont la durée et l'incidence de la neutropénie sévère (grade 4) au cours du cycle 1. Les critères d'évaluation secondaires comprennent l'effet chimioprotecteur de l'ALRN-6924 sur l'alopécie induite par la chimiothérapie, ainsi que d'autres toxicités hématologiques et non hématologiques.

Le TAC sera administré toutes les 3 semaines pendant 4 à 6 cycles, à la discrétion des investigateurs. L'ALRN-6924 sera administré à raison de 1,2 mg/kg pendant 3 jours consécutifs dans chaque cycle de traitement, les jours 0, 1 et 2, tandis que la chimiothérapie sera administrée le jour 1. Le Gabrail Cancer Center fait partie du réseau Sargon Research, qui comprend des pratiques d'oncologie communautaire à travers les États-Unis, dont l'objectif est de stimuler la recherche critique en oncologie dans le cadre de l'oncologie communautaire. Cinq des sites du réseau Sargon Research, en plus du Gabrail Cancer Center, participeront à l'essai Aileron sur le cancer du sein.

Augmenter la dose d'ALRN-6924 des niveaux de dose précédents de 0,3 mg/kg et 0,6 mg/kg à 1,2 mg/kg dans le but d'étendre la durée de l'arrêt du cycle cellulaire. Dans les données récemment générées par l'étude pharmacologique de phase 1 d'Aileron sur l'ALRN-6924 chez des volontaires humains sains, des niveaux de dose plus élevés d'ALRN-6924 ont produit des effets pharmacodynamiques (PD) plus durables. Plus précisément, les données PD ont démontré que les niveaux sériques de MIC-1 étaient corrélés avec le p21 de la moelle osseuse, qui est un marqueur de l'arrêt du cycle cellulaire.

Sur la base de ces résultats, Aileron pense que l'élévation prolongée des niveaux sériques de MIC-1 à des niveaux de dose plus élevés d'ALRN-6924 peut entraîner un arrêt du cycle cellulaire plus durable. Changement d'un critère d'évaluation composite primaire exploratoire à travers les cycles à un critère d'évaluation primaire établi au cycle 1. Dans une récente analyse intermédiaire de l'essai NSCLC d'Aileron, les patients traités par l'ALRN-6924 ont terminé plus de cycles de chimiothérapie que les patients traités par le placebo. 45% (5/11) des patients sous ALRN-6924 ont terminé les 6 cycles de chimiothérapie prévus contre seulement 11% (1/9) des patients sous placebo.

Avec chaque cycle de chimiothérapie, les patients risquent de présenter des toxicités. Le nombre plus élevé de cycles dans le bras ALRN-6924 a introduit un déséquilibre entre le bras ALRN-6924 et le bras placebo, ce qui a entraîné un biais en défaveur de l'ALRN-6924 sur le critère primaire composite dans l'essai NSCLC, qui évaluait les toxicités jusqu'à 6 cycles. Le fait de limiter le critère d'évaluation principal à une évaluation de la neutropénie sévère exclusivement au cours du cycle 1 élimine un facteur de confusion qui pourrait résulter de l'évaluation des toxicités sur plusieurs cycles de traitement.

Utiliser un régime de chimiothérapie qui permet l'évaluation de la protection contre les toxicités hématologiques sévères au cycle 1. Des données antérieures ont montré que, malgré l'administration prophylactique de produits G-CSF (filgrastim ou pegfilgrastim), jusqu'à 75 % des patientes atteintes d'un cancer du sein et recevant un TAC présentent une neutropénie sévère (grade 4) au cours du cycle 1.iii Les patientes de l'essai ALRN-6924 sur le cancer du sein ne recevront pas de produits G-CSF prophylactiques au cours du cycle 1, ce qui augmenterait la probabilité que ces patientes présentent une neutropénie sévère au cours du cycle 1 si elles ne recevaient pas ALRN-6924. En plus d'un taux élevé de neutropénie sévère, la chimiothérapie TAC, en particulier le docétaxel, est également associée à un taux élevé d'alopécie – ; environ 90 % des patients traités par cette chimiothérapie subissent une perte de cheveux. (Le taux exact d'alopécie induite par la chimiothérapie spécifique au cycle 1 est inconnu). Ainsi, l'essai sur le cancer du sein permettra également d'évaluer, à travers les cycles de traitement, la capacité de l'ALRN-6924 à prévenir l'alopécie induite par la chimiothérapie.

Aligner la conception de l'essai sur les précédents cliniques et réglementaires. L'utilisation du TAC et un critère d'évaluation primaire de la durée de la neutropénie sévère au cours du cycle 1 ont été utilisés dans des essais pivots soutenant l'approbation de plusieurs médicaments de soins de support indiqués pour prévenir la neutropénie ; tous ces essais ont été menés dans le cancer du sein. Chacun de ces médicaments a été approuvé pour tous les cancers en dehors des tumeurs malignes myéloïdes sur la base de ces essais pivots dans le cancer du sein.

Élargir l'admissibilité aux patientes atteintes d'un cancer du sein muté par la protéine p53 et recevant une chimiothérapie adjuvante ou néoadjuvante. L'élargissement des critères d'éligibilité a pour but de permettre à un plus grand nombre de patientes atteintes d'un cancer du sein muté p53 d'être considérées pour l'inclusion dans l'essai. Plusieurs des précédents cliniques et réglementaires comprenaient également des contextes de traitement néoadjuvant et adjuvant.

Augmenter le nombre de sites. Aileron prévoit d'étendre le nombre de sites de l'essai, notamment en ouvrant des sites dans des pays supplémentaires. Les sites ciblés comprendront ceux qui ont recruté des patientes atteintes d'un cancer du sein dans des études antérieures évaluant le TAC.