Xencor, Inc. a rapporté les données initiales d'escalade de dose de l'étude de phase 1 évaluant XmAb®104, un anticorps bispécifique PD-1 x ICOS, chez des patients atteints de tumeurs solides avancées (DUET-3). Ces résultats seront présentés lors de la réunion annuelle de l'American Society of Clinical Oncology (ASCO), au cours de la session de posters “Developmental Therapeutics㬯Immunotherapy” ; le dimanche 5 juin 2022, de 8h00 à 11h00 CDT dans le Hall A de McCormick Place à Chicago. DUET-3 est une étude de phase 1 en cours sur XmAb104 pour évaluer le profil de sécurité et de tolérance du candidat chez les patients atteints de tumeurs solides avancées et pour déterminer la dose maximale tolérée (DMT). La partie d'expansion de l'étude recrute actuellement des patients atteints de cancer colorectal (CRC), de carcinome épidermoïde de la tête et du cou (HNSCC), de cancer du poumon non épidermoïde (NSCLC), de sarcome, de mélanome et de carcinome rénal à cellules claires (RCC) et randomise les patients 1:1 pour recevoir 10 mg/kg de XmAb104 par voie intraveineuse toutes les deux semaines en monothérapie ou en combinaison avec l'ipilimumab.
Au moment de la clôture des données le 15 avril 2022, 62 patients avaient été traités dans neuf cohortes d'escalade de dose allant de 0,002 à 15 mg/kg de XmAb104 administrés toutes les deux semaines dans des cycles de quatre semaines. Les patients étaient d'un âge médian de 63 ans et avaient une médiane de trois thérapies systémiques antérieures. 62,9 % des patients avaient reçu au moins un traitement antérieur par points de contrôle, et 91,9 % des patients présentaient une maladie de stade IV. Les patients présentaient les types de tumeurs primaires suivants : CRC (n=14), adénocarcinome pancréatique (n=8), sarcome des tissus mous (n=8), mélanome (n=6), HNSCC (n=5), RCC (n=4), cancer de l'endomètre (n=2), NSCLC (n=2) et autres types de tumeurs solides (n=8). Parmi les patients atteints de CCR, huit étaient stables au niveau des microsatellites (MSS), trois étaient instables au niveau des microsatellites (MSI) et trois n'étaient pas définis. La plupart des patients avaient des tumeurs généralement non considérées comme sensibles à l'inhibition des points de contrôle. Sécurité et tolérance : La sécurité a été évaluée chez les 62 patients. XmAb104 a été bien toléré jusqu'à la cohorte de dose la plus élevée testée, et les événements indésirables liés au traitement (TRAE) étaient pour la plupart légers. Les TRAE les plus fréquents (>5 patients) étaient une diminution de l'appétit (9,7 %), une diarrhée (9,7 %), une fatigue (9,7 %) et un rash maculopapulaire (8,1 %). Les effets indésirables liés au système immunitaire ont été rapportés pour un nombre limité de patients, étaient principalement de grade 1 ou 2, et n'ont montré aucune relation avec le niveau de dose. Deux patients (3,2 %) ont présenté des ETR graves, notamment une hyperbilirubinémie de grade 3 et une augmentation asymptomatique de la lipase de grade 4 ; ces deux événements se sont résolus avec la prednisone. Quatre patients (6,5 %) ont abandonné l'étude en raison d'un événement indésirable. Aucune toxicité limitant la dose n'a été observée, et la DMT n'a pas été atteinte. La dose recommandée pour la poursuite de l'étude, basée sur la faisabilité de l'administration à des niveaux de dose plus élevés et sur un examen des données de sécurité avec les investigateurs, a été déterminée comme étant de 10 mg/kg. Faits saillants de l'activité clinique : L'analyse de l'efficacité comprenait 51 patients évaluables qui ont reçu n'importe quelle quantité de XmAb104 et ont eu au moins une évaluation post-base selon RECIST 1.1. Au moment de la clôture des données, deux réponses partielles (RP) confirmées, une RP non confirmée et une maladie stable ont été observées : Un patient atteint d'un sarcome pléomorphe indifférencié, qui était naïf en matière d'immunothérapie, a présenté deux lésions cibles dans le poumon et un nodule lingulaire sous-pleural. Le patient a été inscrit dans la cohorte de 0,2 mg/kg et la dose a été augmentée à 0,6 mg/kg. Le nodule a complètement disparu, et une seule lésion non ciblée est restée dans le poumon. La réponse partielle confirmée se poursuivait au moment de la coupure des données (28 mois). Un patient atteint d'un CCR à cellules claires, qui avait déjà reçu un traitement par pembrolizumab/axitinib, a présenté deux lésions cibles dans les côtes, une lésion cible dans un ganglion lymphatique et une lésion non cible dans les os. Le patient a été traité à la dose de 10 mg/kg. Une réponse partielle a été observée à la fin du cycle 2, et le patient était toujours en réponse au moment de la coupure des données (8 mois). Un patient atteint de HNSCC, qui avait récemment reçu un traitement par pembrolizumab, a été enrôlé dans la cohorte à la dose de 1,8 mg/kg. Les traitements antérieurs comprenaient également le nivolumab néo-adjuvant, le cisplatine, le nivolumab et un inhibiteur de GAL-3, et le patient a connu une progression de la maladie sous tous les traitements antérieurs. Deux lésions cibles dans le poumon ont été identifiées, et le patient a connu une réponse partielle à la fin du cycle 2. Deux patients atteints de CRC ont connu une maladie stable durable pendant plus de 20 mois, tous deux en cours au moment de la coupe des données. Un patient atteint d'un cancer colorectal à instabilité des microsatellites élevée (MSI-H) a été traité à une dose initiale de 1,8 mg/kg et la dose a été augmentée à 10 mg/kg. Les résultats de laboratoire ont indiqué une diminution du marqueur tumoral CEA au fil du temps. Un deuxième patient, atteint d'un CCR MSI-H, a été traité à la dose de 10 mg/kg et, au moment de la coupure des données, sa maladie était toujours stable au cycle 22. Les données des évaluations de la pharmacocinétique (PK) et de la pharmacodynamique (PD) ne seront pas montrées dans la présentation du poster. L'analyse PK a indiqué un profil linéaire et proportionnel à la dose. Les analyses des biomarqueurs ont indiqué une saturation complète des récepteurs sur les cellules T périphériques à partir de la dose de 0,6 mg/kg.