Trevena, Inc. a annoncé des données précliniques issues de deux collaborations de recherche distinctes. La première provient d'une série d'expériences menées en collaboration avec des scientifiques de la Virginia Commonwealth University et présentées lors de la récente réunion annuelle de l'American Society for Pharmacology and Experimental Therapeutics en mai 2024. Ces études ont examiné le mécanisme cellulaire des effets analgésiques du TRV045, un nouveau modulateur du récepteur S1P1, dans un modèle murin de neuropathie périphérique induite par la chimiothérapie (CIPN).

La deuxième série d'études provient d'une collaboration séparée et continue avec le Programme de dépistage des thérapies contre l'épilepsie (ETSP) soutenu par le NIH, qui a étudié l'utilisation du TRV045 dans trois modèles précliniques différents, examinant ses effets potentiels sur la protection contre les crises aiguës et sa capacité potentielle à modifier le développement des crises, ou épileptogénèse. Ces nouvelles données précliniques, présentées sous forme de poster lors de la récente réunion annuelle de l'American Society for Pharmacology and Experimental Therapeutics en mai 2024, permettent de mieux comprendre le mécanisme d'action de TRV045 et son potentiel en tant que traitement différencié à long terme de la douleur neuropathique. Dans cette étude, le TRV045 n'a pas provoqué de désensibilisation fonctionnelle du S1P1R ni de réduction de la protéine S1PR1 malgré des doses répétées pendant 14 jours.

En revanche, le fingolimod, un modulateur S1PR approuvé, a démontré une désensibilisation fonctionnelle significative du S1P1R et une réduction de la protéine dans ce même modèle. Par conséquent, la société estime que le TRV045 peut représenter un mécanisme différencié pour fournir un agonisme S1P1R et un effet analgésique soutenus, contrairement à d'autres modulateurs S1PR, tels que le fingolimod, qui démontrent un agonisme initial mais un antagonisme fonctionnel à long terme en raison de la désensibilisation S1PR et de la réduction de la protéine. Dans cette nouvelle étude, la désensibilisation fonctionnelle de S1PR1 a été mesurée par la liaison 35SGTPgS stimulée par S1PR1 dans des homogénats de membrane de moelle épinière préparés à partir de souris traitées par des médicaments.

L'administration répétée de fingolimod (1 mg/kg, une fois par jour pendant 14 jours) a diminué cette liaison 35SGTPgS d'environ 70 % par rapport au véhicule, tandis que l'administration orale répétée de TRV045 (10 mg/kg, une fois par jour pendant 14 jours) n'a pas eu d'effet. L'expression de la protéine S1PR1 mesurée par immunoblotting occidental a indiqué que le traitement répété par le fingolimod a entraîné une réduction d'environ 30 % de la protéine S1P1R dans la moelle épinière, alors que le traitement répété par le TRV045 n'a pas eu d'effet. Des effets similaires ont été observés dans la région du gris périaqueducal ; ces deux régions jouent un rôle important dans la transmission de la douleur.

La société estime que ces études indiquent que, contrairement au fingolimod, TRV045 ne provoque pas de réduction de la protéine S1PR1 ni de désensibilisation fonctionnelle de S1PR1, ce qui suggère que l'agonisme soutenu de TRV045 est le mécanisme sous-jacent de ses effets analgésiques. Trevena a précédemment rapporté que, dans un modèle murin validé de CIPN, l'administration orale de TRV045 (1 mg/kg, 3 mg/kg et 10 mg/kg) a réduit la nociception provoquée par un stimulus mécanique et froid de manière statistiquement significative et liée à la dose (uniquement aux doses de 3 mg/kg et 10 mg/kg). Ces effets ont été observés après l'administration d'une dose unique aiguë de TRV045 à des souris mâles et femelles et après un traitement répété (une fois par jour pendant 7 jours).

Trevena a précédemment observé que TRV045, contrairement à d'autres composés connus ciblant la S1P, exerçait ces effets analgésiques en l'absence de toute réduction des lymphocytes périphériques circulants, ce qui suggère que les effets analgésiques de TRV045 pourraient ne pas être dus à la régulation négative des récepteurs. Dans une étude préclinique utilisant un modèle validé d'induction de crises chez la souris, connu sous le nom de test du seuil de crise du pentylène-tétrazol intraveineux (ivPTZ), l'une des quatre doses de TRV045 (5, 10, 20 ou 30 mg/kg) ou le véhicule a été administré par voie orale à dix souris pour chaque niveau de dosage. Une heure après l'administration du médicament test, une solution de PTZ à 0,5 %, un composé connu pour provoquer des crises, a été administrée par perfusion intraveineuse.

Les mesures des résultats comprenaient le temps écoulé jusqu'à la première contraction myoclonique (corps entier) et le temps écoulé jusqu'au clonus généralisé (crise). À la dose de 30 mg/kg, le TRV045 a montré une augmentation statistiquement significative du temps nécessaire à la première secousse myoclonique (31,6 secondes pour le TRV045 contre 26,0 secondes pour le véhicule, p=0,02). Cette dose de TRV045 a également entraîné une augmentation du temps nécessaire à l'apparition d'un clonus généralisé (33,9 secondes pour TRV045 contre 28,7 secondes pour le véhicule, p=0,056).

Une autre étude a utilisé un modèle validé d'effet anticonvulsivant aigu chez le rat, le modèle de l'électrochoc maximal (MES). Dans ce test, un courant alternatif de 60 Hz (150 mA) est délivré pendant 0,2 seconde par des électrodes cornéennes après l'application d'une anesthésie locale. La protection contre les crises induites par le MES est démontrée par l'abolition de la composante tonique de l'extenseur des membres postérieurs de l'épisode de crise.

Les rats (N=8 par groupe) ont été testés avec quatre doses de TRV045, administrées par injection intra-péritonéale (IP) (10, 15, 20 et 30 mg/kg). Une protection dose-dépendante a été observée dans toute la gamme de doses, 7 des 8 rats étant protégés à la dose de 30 mg/kg, et la dose efficace estimée pour 50 % de la population (ED50) étant de 18 mg/kg. Enfin, le TRV045 a fait l'objet d'une étude préliminaire visant à évaluer sa capacité à exercer un effet antiépileptogène ou à prévenir l'émergence de l'épilepsie.

Dans ce modèle, les rats subissent des injections IP répétées de faibles doses d'acide kaïnique pour induire un état de mal épileptique (SE), qui conduit au développement de crises récurrentes spontanées des semaines plus tard. L'administration de composés testés immédiatement après l'induction de l'état de mal épileptique et avant l'apparition de crises spontanées permet de mieux comprendre la perturbation potentielle du processus de développement des crises, ou épileptogenèse.