Sorrento Therapeutics, Inc. a publié les premières données de l'étude de Phase I SAD/MAD de son inhibiteur oral de la protéase principale (Mpro), le STI-1558, menée chez 58 volontaires sains en Australie. En plus de l'inhibition de la Mpro, qui peut bloquer la réplication virale, le STI-1558 possède également une inhibition de la cathepsine L, qui peut empêcher l'entrée du virus dans la cellule hôte. Les tests effectués à ce jour ont démontré que l'activité du STI-1558 sur la protéine Mpro n'est pas affectée par les mutations en pointe des variantes émergentes.

L'étude de phase I sur l'innocuité et la pharmacocinétique (MPR-COV-101AU) est intitulée : oUne étude de phase I randomisée, en double aveugle, contrôlée par placebo, visant à évaluer l'innocuité, la tolérabilité et la pharmacocinétique de doses orales uniques et multiples de STI-1558 chez des volontaires sains. Dans la portion SAD de l'étude, 4 cohortes à escalade de dose (dose orale unique de 300 mg, 600 mg, 1200 mg et 2000 mg de STI-1558 ou placebo) ont été menées avec 8 sujets dans chaque cohorte - randomisés 3:1 (actif:placebo, sauf pour la cohorte 2 pour le dosage à jeun et nourri, avec 10 sujets randomisés 4:1). Dans la partie MAD de l'étude, 3 cohortes d'escalade de dose avec des doses quotidiennes de 300 mg BID, 600 mg BID ou 800 mg BID pendant 7,5 jours (15 doses au total) ont été menées avec 8 sujets dans chaque cohorte de dose randomisés 3:1 (actif:placebo).

Les sujets sont restés dans l'établissement pendant toute la période de traitement. Les données de base sur la sécurité et la pharmacocinétique des parties SAD et MAD de l'étude sont maintenant disponibles. Dans l'ensemble, il n'y a eu aucun changement dans les signes vitaux, les examens physiques ou les ECG résultant de la participation à l'étude.

Le STI-1558 a été bien toléré aux doses étudiées, la plupart des sujets n'ayant signalé aucun EI. Il n'y a eu aucune toxicité limitant la dose et aucun événement indésirable (EI) grave ou sérieux, aucun arrêt prématuré du STI-1558 en raison d'un EI, ni aucun décès. La plupart des EI étaient légers et non liés.

Un total de 11 sujets ont rapporté un EI dans la partie SAD de l'étude, avec 3 EI de maux de tête jugés liés au STI-1558 (un cas de gravité modérée dans la cohorte 600 mg et deux cas légers dans la cohorte 1200 mg), possiblement dus à la restriction de l'apport en caféine. Dans la partie MAD de l'étude, 13 sujets ont rapporté des EI, avec seulement deux sujets présentant des événements connexes d'élévation légère ou modérée des enzymes hépatiques (ALT/AST) sans élévation de la bilirubine dans la cohorte à la dose la plus élevée, 800 mg BID, qui est 33 % plus élevée pendant 50 % plus longtemps que le régime de traitement prévu pour la phase II, 600 mg BID pendant 5 jours. Les élévations des enzymes hépatiques sont survenues tard (= 5 jours) dans le traitement de l'étude et se sont résolues sans qu'aucun traitement ne soit nécessaire.

Les tracés pharmacocinétiques pour les doses de SAD de 300 mg, 600 mg, 1200 mg et 2000 mg ont montré une proportionnalité de dose avec des ASC (h*µg/mL) de 14,3, 29,2, 43,8 et 93,3, respectivement. Les niveaux de fond (Ctrough) pendant la dose SAD étaient de 225 ng/mL, 475 ng/mL et 506 ng/mL, respectivement, ce qui est significativement supérieur à la valeur EC90 prédite pour l'inhibition virale par divers modèles précliniques. Les demi-vies observées pendant le dosage SAD/MAD soutiennent le dosage BID.

Ces données démontrent que le STI-1558 peut être un traitement potentiel pour le COVID-19 sans qu'il soit nécessaire de renforcer le Ritonavir. De plus, dans les études précliniques, le STI-1558 n'est ni un inhibiteur ni un inducteur du CYP3A4, ce qui suggère un faible risque d'interactions médicamenteuses liées au CYP3A4. Sur la base des profils d'innocuité et de pharmacocinétique, une dose de 600 mg BID pendant 5 jours a été choisie comme dose recommandée pour les études de phase II/III pour traiter le COVID-19 léger à modéré chez les patients externes.

Le recrutement d'une étude de phase I chez des participants infectés par le SRAS-CoV-2 a été achevé en Chine (MPR-COV-101CN), et un total de 78 participants (32 en SAD et 46 en MAD) ont été recrutés pour évaluer la pharmacocinétique, la sécurité, la tolérabilité et l'efficacité dans une partie SAD de l'étude chez des volontaires sains (300 mg, 600 mg, 1200 mg et 2000 mg, 8 sujets dans chaque cohorte à 3 :1, actif : placebo) et dans une partie MAD de l'étude chez des participants infectés par le SRAS-CoV2 (300 mg BID, 600 mg BID et 800 mg BID par jour pendant 7.5 jours). Les données pharmacocinétiques préliminaires dans la partie SAD de l'étude ont démontré un profil pharmacocinétique similaire entre l'essai australien et l'essai chinois. Les données préliminaires sur l'efficacité ont montré une réduction de 3 log10 au jour 3 de la charge d'ARN viral chez les participants infectés par le SRAS-CoV2 par PCR quantitative.