Seelos Therapeutics, Inc. a annoncé des données de premier ordre démontrant des effets de traitement cliniquement significatifs sur plusieurs critères d'évaluation et un profil d'innocuité bien toléré dans la cohorte en double aveugle, contrôlée par placebo (partie 2) de son étude de phase II sur SLS-002 (kétamine racémique intranasale) pour les idées et comportements suicidaires aigus (ASIB) chez les adultes souffrant de trouble dépressif majeur (TDM). SLS-002 versus placebo a démontré des réductions précoces et persistantes des symptômes de dépression tels qu'évalués par l'échelle d'évaluation de la dépression de Montgomery-Åsberg (MADRS). Le graphique présente les résultats de l'analyse du modèle mixte pour mesures répétées (MMRM) du changement par rapport à la ligne de base du score total de l'échelle MADRS.

L'objectif de cette étude était de recruter 220 patients, mais en raison de contraintes financières, seuls 147 patients diagnostiqués comme souffrant de dépression majeure et nécessitant une hospitalisation psychiatrique en raison d'un risque important de suicide ont été randomisés. Les données des 147 sujets (67% de l'effectif cible) ont été évaluées en utilisant les méthodes d'analyse définies par le protocole. En raison de la taille limitée de l'échantillon, l'étude n'a pas atteint le critère d'évaluation principal prédéfini (ANCOVA MADRS 24 heures après l'administration).

Cependant, en supposant la même différence de traitement et le même écart-type, les analyses ont montré que l'étude aurait atteint une signification statistique pour le critère d'évaluation principal, si l'étude avait atteint le recrutement complet (220 patients). Résumé détaillé des principaux critères d'efficacité : Les résultats MADRS 4 heures après l'administration ont démontré un changement statistiquement significatif par rapport au placebo (p < 0,001, différence moyenne de traitement de 5,9 points LS) ; les résultats MADRS 24 heures après l'administration en utilisant l'ANCOVA à 2 voies3 avec le MADRS de base comme covariable (le critère d'évaluation/analyse primaire prédéfini) ont démontré des résultats cliniquement significatifs, mais n'ont pas atteint la signification statistique selon la méthodologie utilisée (p = 0,069, différence moyenne de traitement de 3.3 point LS différence moyenne de traitement) ; les résultats MADRS 24 heures après l'administration en utilisant une analyse ANOVA exploratoire (t-test) ont démontré un changement statistiquement significatif par rapport au placebo (p=0,049, 3,6 point différence moyenne de traitement) ; les résultats MADRS au jour 16 ont démontré un changement statistiquement significatif par rapport au placebo (p=0,012, 4,4 point LS différence moyenne de traitement) ? démontrant la persistance de l'effet ; les résultats significatifs sont également soutenus par (proportion de sujets SLS-002 par rapport au placebo, respectivement) : Taux de réponse MADRS, défini comme une réduction de 50 % par rapport aux valeurs de base, au jour 16 (75,7 % contre 47,9 %) p < 0,001 ; Taux de rémission MADRS, défini comme un score total = 12, au jour 16 (62,2 % contre 32,9 %) p < 0,001 ; Le MADRS à la fin du suivi d'innocuité de 2 semaines (jour 29/30) a révélé une amélioration continue, ne démontrant aucun signe de retour des symptômes. Une réduction cliniquement significative de la suicidalité aiguë a été démontrée avec SLS-002 par rapport au placebo.

Les deux groupes ont continué à s'améliorer au fil du temps. Score total de l'échelle de suivi de la suicidalité de Sheehan (S-STS) : (Les scores totaux moyens au départ étaient de 21,4 pour la SLS-002 et de 21,0 pour le placebo) : Le changement à 4 heures par rapport à la ligne de base était de -15,1 pour la SLS-002 et de -12,0 pour le placebo (p=0,022) ; le changement à 24 heures par rapport à la ligne de base était de -15,5 pour la SLS-002 et de -12,1 pour le placebo (p=0,008) ; Impression clinique globale de la gravité des idées et comportements suicidaires (CGIS-S/IB)5 : (Les scores moyens de base étaient de 4,0 pour la SLS-002 et pour le placebo) : Le changement à 4 heures par rapport à la ligne de base était de -1,5 pour SLS-002 et de -1,1 pour le placebo (p=0,011) ; le changement à 24 heures par rapport à la ligne de base était de -1,7 pour SLS-002 et de -1,4 pour le placebo (p=0,102) ; Résumé détaillé des résultats en matière d'innocuité : SLS-002 a été bien toléré, aucun signal de sécurité nouveau ou unique n'a été identifié et aucun décès n'a été signalé au cours de l'étude. Au moins un événement indésirable apparu au cours du traitement a été signalé chez 52,7 % des sujets traités par SLS-002 contre 39,7 % des sujets traités par placebo ; la majorité des événements indésirables étaient légers ou modérés et de nature transitoire.

Les effets indésirables les plus fréquents liés au traitement (= 5 % et > placebo) étaient les étourdissements (18,9 % contre 2,7 %), l'humeur euphorique (6,8 % contre 0 %) et les idées suicidaires (5,4 % contre 2,7 %). Il y a eu 5 événements indésirables graves (3 avec SLS-002, 2 avec le placebo), tous liés à la suicidalité, tous jugés non liés au médicament de l'étude, et tous résolus. Des échelles spécifiques ont été utilisées pour mesurer les trois effets indésirables les plus courants associés aux traitements à la kétamine, à savoir la dissociation, les effets hémodynamiques et la sédation.

Les données ci-dessous confirment que SLS-002 peut réduire la fréquence et la gravité de ces effets les plus courants par rapport à ce qui est rapporté avec d'autres traitements à la kétamine. Échelle des états dissociatifs administrée par le clinicien (CADSS) : À aucun moment, le changement moyen ajusté par rapport à la ligne de base avant la dose n'a dépassé le seuil de dissociation cliniquement significative (>4) ; changement moyen ajusté par rapport à la ligne de base avant la dose (à 40 minutes - en corrélation approximative avec les concentrations plasmatiques maximales) = 3,9 après la première dose et 1,8 une heure après la première dose ; changement moyen ajusté par rapport à la ligne de base avant la dose = 2,5 le jour 4 (à 40 minutes) après la deuxième dose et 1,4 le jour 8 (à 40 minutes) après la troisième dose.

Effets hémodynamiques : 6 sujets ayant reçu SLS-002 ont eu un événement indésirable rapporté, soit une augmentation de la tension artérielle ou une hypertension, tous les événements étaient légers (sauf 1 modéré), tous étaient transitoires et résolus ; Dans l'examen des données moyennes des signes vitaux pour SLS-002, des changements minimes ont été observés ; La tension artérielle systolique à la ligne de base était de 122.7 mmHg, avec des valeurs moyennes maximales de 126,7 mmHg les jours 1 et 11 (1 heure après la dose) ; la pression artérielle diastolique à la ligne de base était de 77,7 mmHg, avec des valeurs moyennes maximales de 81,1 mmHg le jour 8 (1 heure après la dose). Échelle MOAA/S (Modified Observer's Assessment of Alertness/Sedation Scale) : La sédation maximale (score MOAA/S < 5) est survenue environ 15 minutes après l'administration le jour 1 (% de sujets ajustés au placebo 25,5 %) et s'est atténuée avec le temps.