Schrödinger, Inc. a annoncé de nouvelles données précliniques sur son inhibiteur puissant et sélectif des CDC7, le SGR-2921, dans le cadre d'une séance d'affichage à la 64e assemblée annuelle de l'American Society of Hematology (ASH) qui se déroule virtuellement et à la Nouvelle-Orléans, en Louisiane. Les données présentées démontrent que le SGR-2921 présente une forte activité antitumorale in vivo dans plusieurs modèles de leucémie myéloïde aiguë (LMA), y compris des modèles de xénogreffes dérivées de cellules, en monothérapie et en combinaison avec des agents de soins standard. De plus, le SGR-2921 démontre une activité antitumorale dans des échantillons dérivés de patients atteints de LAM et résistants aux agents standards de soins.

CDC7 est une kinase du cycle cellulaire impliquée dans la réplication de l'ADN et est un important activateur des réponses au stress de réplication et aux dommages à l'ADN. L'inhibition de CDC7 est considérée comme une approche thérapeutique prometteuse pour le traitement des cancers, dont la LAM. Schrödinger fait progresser le SGR-2921 par le biais d'études permettant la mise au point d'un nouveau médicament de recherche (IND), avec l'intention de soumettre une demande d'IND à la Food and Drug Administration des États-Unis au cours du premier semestre de 2023 et de lancer un essai clinique de phase 1 chez des patients atteints de LAM récidivante/réfractaire au cours du second semestre de 2023.

La présentation (résumé no 2653), oL'inhibition des CDC7 avec le SGR-2921 dans des modèles de LAM entraîne une augmentation des dommages à l'ADN et une activité antileucémique en monothérapie et en combinaison avec des agents de soins standard,o a mis en lumière les données précliniques du SGR-2921, qui a été découvert à l'aide de la plateforme de calcul exclusive de Schrödinger basée sur la physique. Cette plateforme a permis à Schrödinger d'évaluer 79 milliards de composés par calcul et de synthétiser seulement 226 composés dans toutes les séries pour un criblage plus poussé. Dans un panel d'environ 300 lignées cellulaires cancéreuses, les lignées cellulaires de LMA étaient les plus sensibles au SGR-2921, et les échantillons de patients atteints de LMA étaient très sensibles à l'inhibition des CDC7 ex vivo.

In vivo, le SGR-2921 a démontré une forte activité de croissance antitumorale dans plusieurs modèles de xénogreffes de LMA à des doses tolérées. En combinaison avec des agents hypométhylants, le SGR-2921 a augmenté le niveau de stress de réplication, de dommages à l'ADN et de marqueurs d'apoptose in vitro. La combinaison du SGR-2921 avec le venetoclax (inhibiteur de BCL2) a montré une activité anti-tumorale synergique tant in vitro qu'in vivo.

Le SGR-2921 était très actif dans les lignées cellulaires de LAM résistantes aux inhibiteurs de FLT3, aux agents hypométhylants et au venetoclax, ainsi que dans les lignées cellulaires résistantes à plusieurs agents. La combinaison du SGR-2921 avec des inhibiteurs de FLT3 a partiellement rétabli la sensibilité à l'inhibition de FLT3 dans les lignées cellulaires de LAM résistantes à FLT3. Ensemble, ces données suggèrent que l'inhibition des CDC7 médiée par le SGR-2921 pourrait constituer un nouveau régime de traitement, avec une utilité potentielle chez les patients atteints de LAM récidivante et réfractaire.