Pliant Therapeutics, Inc. a annoncé des données intérimaires sur 12 semaines du groupe recevant la dose de 320 mg de l'INTEGRIS-IPF, un essai clinique multinational, randomisé, en double aveugle, contrôlé par placebo de phase 2a du bexotegrast (PLN-74809) chez les patients atteints de fibrose pulmonaire idiopathique (IPF). Le groupe 320 mg a satisfait à ses critères d'évaluation primaires et secondaires, démontrant que le bexotégrast était bien toléré sur une période de traitement de 12 semaines et présentait un profil pharmacocinétique favorable. Les critères d'efficacité exploratoires de l'essai ont évalué les changements de la capacité vitale forcée (CVF), l'imagerie quantitative de la fibrose pulmonaire (QLF) et les biomarqueurs.

Le bexotegrast à 320 mg a démontré une augmentation moyenne statistiquement significative de la CVF par rapport à la ligne de base à tous les points de temps, surpassant toutes les cohortes à plus faible dose, et a montré un fort effet du traitement sur la CVF en pourcentage prédit (CVFpp), la QLF et les biomarqueurs profibrotiques par rapport au placebo à 12 semaines. L'essai de phase 2a INTEGRIS-IPF évalue le bexotegrast à des doses uniquotidiennes de 40 mg, 80 mg, 160 mg, 320 mg ou placebo pendant 12 semaines chez 119 patients atteints de FPI. Le groupe de 320 mg a recruté 21 patients dans le bras actif et 8 patients dans le bras placebo.

Comme pour les groupes à plus faible dose, environ 80 % de tous les patients inscrits étaient sous traitement standard et étaient répartis de manière égale entre le nintedanib et la pirfénidone. L'étude du groupe 320 mg se poursuivra jusqu'à ce que tous les patients aient été traités pendant au moins 24 semaines, les données finales étant attendues au deuxième trimestre 2023. Le critère d'évaluation principal de l'essai INTEGRIS-IPF est l'évaluation de la sécurité et de la tolérance du bexotegrast.

Le critère d'évaluation secondaire est une évaluation de sa pharmacocinétique. Le bexotégrast a été bien toléré à la dose de 320 mg pendant 12 semaines de traitement, sans qu'aucun événement indésirable grave ou sévère (SAE) lié au médicament ne soit signalé. Tous les événements indésirables liés au médicament étaient d'une gravité légère ou modérée.

Le bexotégraste a présenté des augmentations des concentrations plasmatiques proportionnelles à la dose, conformément aux études antérieures. Les critères d'efficacité exploratoires de l'essai INTEGRIS-IPF ont mesuré les changements de la CVF, de la QLF basée sur le CT à haute résolution (HRCT) et des biomarqueurs profibrotiques sur 12 semaines de traitement. Un fort effet dose-dépendant du traitement a été observé dans le groupe traité par le bexotegrast 320 mg, avec et sans traitement standard.

Le groupe bexotegrast 320 mg a démontré une augmentation moyenne de la CVF de +29,5 ml par rapport à la ligne de base à 12 semaines, contre une baisse de 110,7 ml dans le groupe placebo, soit une augmentation de 140 ml par rapport au placebo. Les augmentations moyennes de la CVF par rapport au placebo ont atteint une signification statistique à tous les points de temps. Un déclin de =10% de la CVFpp à 12 semaines a été associé à une mortalité accrue chez les patients atteints de FPI sur une période de deux ans.

Sur 12 semaines de traitement, aucun patient du groupe 320 mg n'a connu un déclin de =10% de la CVPF. Une augmentation du score QLF a été associée à une aggravation de la fibrose pulmonaire. Le pourcentage moyen de changement du QLF à 12 semaines était de 0,20 % dans le groupe 320 mg contre 1,46 % dans le groupe placebo.

Le PRO-C3, un biomarqueur sérique de la synthèse du collagène de type III, est élevé chez les patients atteints de FPI et associé à une maladie progressive.4 Le groupe 320 mg a démontré une réduction du PRO-C3 à la fois à 4 (p < 0,01) et 12 semaines par rapport au placebo. Des niveaux plasmatiques élevés d'intégrine bêta-6 ont été associés à la progression de la FPI telle que définie par la mortalité, la transplantation ou = 10 % de réduction relative de la CVF (ml) sur 12 mois.5 Le groupe 320 mg a démontré une réduction de l'intégrine bêta-6 à la fois à 4 et 12 semaines (p < 0,0001 aux deux points de temps) par rapport au placebo. Ces résultats soutiennent un effet antifibrotique dose-dépendant potentiel du bexotegrast, en accord avec son mécanisme d'action et ses résultats précliniques.

Les données du groupe 320 mg de l'essai INTEGRIS-IPF chez les patients traités pendant au moins 24 semaines sont attendues au deuxième trimestre de 2023. Pliant prévoit d'initier un essai clinique de phase 2b du bexotegrast à la mi-2023. Les détails de l'essai seront partagés à l'approche de l'initiation.

INTEGRIS-IPF est un essai de phase 2a, randomisé, à double insu et contrôlé par placebo, qui évalue l'innocuité, la tolérabilité et la pharmacocinétique du PLN-74809 administré à des patients atteints de FPI. Les patients ont été recrutés à des doses de 40 mg, 80 mg, 160 mg ou 320 mg avec un ratio de randomisation de 3:1 (actif:placebo) et une stratification basée sur l'utilisation du traitement standard de soins. Le critère d'évaluation principal est l'évaluation de l'innocuité et de la tolérabilité du PLN-74809 et le critère d'évaluation secondaire est l'évaluation de la pharmacocinétique à travers une gamme de doses.

Les critères d'évaluation exploratoires mesureront le changement de la capacité vitale forcée (CVF), le score de fibrose pulmonaire quantitative (QLF) basé sur la HRCT et certains biomarqueurs. La FPI est une maladie pulmonaire chronique, progressive, fibrosante, de cause inconnue, avec peu d'options de traitement et un mauvais pronostic. Les patients présentent des symptômes débilitants, notamment l'essoufflement et la difficulté à effectuer des activités quotidiennes, comme marcher et parler.

Actuellement, il n'existe pas de remède pharmacologique pour la FPI, et aucun des deux traitements approuvés n'a démontré sa capacité à arrêter la progression de la FPI. Par conséquent, il existe un grand besoin non satisfait de nouvelles options thérapeutiques pour traiter les symptômes et modifier la progression de cette grave maladie.