Passage Bio, Inc. a annoncé la publication des solides études précliniques qui ont soutenu le lancement de l'étude clinique de la thérapie génique PBKR03 pour la maladie de Krabbe infantile. Dans l'article rapportant ces résultats précliniques, Juliette Hordeaux, D.V.M., Ph.D., D.E.C.V.P., et ses collègues du programme de thérapie génique (GTP) de l'Université de Pennsylvanie, rapportent des améliorations marquées à la fois de la progression de la maladie et des biomarqueurs clés dans des modèles animaux de grande et de petite taille de la maladie de Krabbe après une seule administration de PBKR03, sans toxicité limitant la dose observée. La maladie de Krabbe est un trouble pédiatrique rare de stockage lysosomal causé par des mutations du gène GALC, qui code pour la galactosylcéramidase, une enzyme qui décompose le galactosylcéramide et la psychosine. En l'absence de niveaux adéquats de galactosylcéramidase, la psychosine s'accumule, provoquant la mort généralisée des cellules productrices de myéline et des dommages progressifs aux neurones dans le cerveau et les tissus périphériques des enfants affectés. Cette maladie se caractérise chez l'enfant par la perte des repères acquis, des épisodes de regard fixe, des apnées, une neuropathie périphérique, une faiblesse sévère, une absence de réponse aux stimuli, des crises d'épilepsie, la cécité et la surdité. L'espérance de vie pour la maladie de Krabbe infantile, la forme la plus grave, est de deux ans. Pour les études précliniques, les chercheurs ont sélectionné des modèles animaux dans lesquels une mutation spontanée du gène GALC récapitule certaines caractéristiques de la maladie humaine dans les systèmes nerveux central et périphérique de lanimal, comme une activité enzymatique GALC faible ou nulle, une accumulation toxique de psychosine et une détérioration neurologique rapide. Leur expérience sur des souris, conçue pour se rapprocher de l'âge de développement et du stade de la maladie de la population visée par la maladie de Krabbe infantile, a montré que l'administration du PBKR03 dans le liquide céphalo-rachidien (LCR) entraînait une amélioration dose-dépendante des signes histopathologiques, biochimiques et cliniques de la maladie. De plus, dans un modèle canin de la maladie de Krabbe, l'administration intra-cisterna magna (ICM) de la thérapie génique AAV a entraîné une augmentation de l'activité de l'enzyme GALC dans le cerveau, la moelle épinière et le LCR, une réduction de l'accumulation de psychosine et une préservation de la myélinisation des nerfs centraux et périphériques par rapport au groupe témoin. Cela a conduit à des améliorations marquées de la fonction de conduction nerveuse, de la déambulation et de la survie. Dans l'essai clinique GALax-C de Passage Bio, les patients reçoivent également le PBKR03 par ICM. PBKR03 utilise une capside AAV propriétaire de nouvelle génération pour délivrer, par administration ICM, un gène GALC fonctionnel dans le CSF. L'étude de phase I/II GALax-C utilisant le PBKR03 recrute actuellement la première cohorte de patients atteints de la maladie de Krabbe infantile et présentant des mutations dans le gène qui code pour la galactosylcéramidase. La thérapie génique a le potentiel de traiter à la fois les manifestations du système nerveux central et des nerfs périphériques observées chez les patients atteints de la maladie de Krabbe. La Food and Drug Administration (FDA) des États-Unis a accordé au PBKR03 les désignations Fast Track, Orphan Drug et Rare Pediatric Disease. Le PBKR03 a également reçu la désignation de médicament orphelin de la Commission européenne.