Oncternal Therapeutics, Inc. a annoncé des données cliniques intermédiaires actualisées de l'étude de phase 1/2 CIRM-0001 en cours lors d'une présentation orale au congrès annuel 2022 de l'American Society of Hematology (ASH). Dans cette étude, le zilovertamab, un anticorps monoclonal anti-ROR1 expérimental, est évalué en association avec l'ibrutinib chez des patients atteints de lymphome à cellules du manteau (LCM), de leucémie lymphocytaire chronique (LLC) et dans une cohorte récemment ouverte pour les patients atteints de lymphome de la zone marginale (LZM). L'essai clinique est mené en collaboration avec l'Université de Californie San Diego (UC San Diego) et a été partiellement financé par le California Institute for Regenerative Medicine (CIRM).

Les données intermédiaires actualisées présentées lors d'une présentation orale au congrès ASH 2022 incluent 33 patients atteints de LMC récidivant/réfractaire (R/R) recrutés dans les cohortes de détermination de la dose et d'expansion de la dose de l'étude CIRM-0001 (partie 1 + partie 2), dont 28 étaient évaluables pour l'efficacité à la date limite des données du 11 octobre 2022. Les patients présentaient des facteurs de risque élevés et étaient fortement prétraités à l'entrée dans l'étude, 52 % d'entre eux ayant un indice prolifératif Ki-67 élevé (=30 %), 47 % présentant des mutations p53 ou des délétions dans le chromosome 17p (del(17p)), et 46 % ayant un score pronostique sMIPI intermédiaire ou élevé. Le taux de réponse objective (ORR) était de 89% (25 des 28 patients évaluables) et comprend des patients récemment inscrits.

Le taux de réponse complète (RC) était de 43% (12 des 28 patients évaluables) à 26 mois et était déjà de 18% (5 des 28 patients évaluables) à 3 mois. Les données historiques publiées pour l'ibrutinib en monothérapie pour 370 patients atteints de LMC R/R provenant de trois essais cliniques ont montré un ORR de 66%, un taux de CR de 20% et une PFS médiane de 12,8 mois (Rule 2017, British Journal of Haematology). Le taux de réponse partielle (RP) était de 46 % (13 des 28 patients évaluables) et le taux de maladie stable (DS) était de 4 % (1 des 28 patients évaluables), soit un taux de bénéfice clinique total (RC, RP et DS) de 93 %.

La SSP médiane n'a pas été atteinte après un suivi médian de 19,5 mois (IC 95 % : 19,4, 28,5), quel que soit le nombre de traitements systémiques antérieurs. La PFS médiane était également favorable chez les patients présentant des caractéristiques à haut risque associées à une maladie difficile à traiter avec les inhibiteurs de BTK : Mutation de P53/del(17p) : PFS médiane non atteinte (IC 95 % : 2,85, NE). Les données historiques concernant l'ibrutinib en monothérapie chez 20 patients présentant une mutation p53 ont montré une SSP médiane de 4,0 mois (Règle 2019, Haematologica).

Ki-67 =30% : SSP médiane 33,2 mois (IC 95% : 2,85, NE). >1 traitement systémique antérieur : SSP médiane non atteinte (IC 95% : 4,33, NE). Trente-quatre patients atteints de LLC dans les cohortes de détermination de la dose et de confirmation de la dose de cet essai clinique (partie 1 et partie 2) à la date limite des données du 11 octobre 2022 étaient tous évaluables pour l'efficacité.

Les patients présentaient des facteurs de risque élevés et la plupart étaient lourdement prétraités à l'entrée dans l'étude, avec une médiane de deux traitements systémiques antérieurs (fourchette de 1 à 9). La SSP de référence était de 100% à 42 mois chez les patients atteints de LLC R/R exprimant une mutation p53/del(17p) et traités par l'association zilovertamab plus ibrutinib. La mise à jour la plus récente des données de l'étude ALPINE chez les patients atteints de LLC R/R exprimant une mutation p53/del(17p) a montré une SSP de référence de 77,6 % à 24 mois pour le zanubrutinib en monothérapie et de 55,7 % à 24 mois pour l'ibrutinib en monothérapie (Brown 2022, ASH).

La SSP de référence était de 95% à 24 mois chez tous les patients atteints de LLC R/R traités par l'association zilovertamab plus ibrutinib. La mise à jour la plus récente des données de l'étude ALPINE chez les patients atteints de LLC R/R a montré une PFS repère à 24 mois de 79,5% pour le zanubrutinib et de 67,3% pour l'ibrutinib en monothérapie (Brown 2022, ASH). La médiane de survie globale (OS) n'a pas été atteinte à 40 mois pour les patients atteints de LLC avec mutation p53/del(17p).

Trente et un patients atteints de LLC ont également été recrutés dans la cohorte d'efficacité randomisée de cet essai clinique (partie 3), dont 23 étaient évaluables pour l'efficacité. Les données de cette cohorte sont en cours de maturation. La SSP médiane n'avait pas été atteinte pour l'un ou l'autre groupe à la date limite du 11 octobre 2022, après un suivi médian de 29 mois.

L'association de zilovertamab et d'ibrutinib a été bien tolérée à la date limite du 11 octobre 2022, avec des effets indésirables liés au traitement conformes ou légèrement améliorés par rapport à ceux rapportés pour l'ibrutinib seul. Il n'y a eu aucune toxicité limitant la dose et aucun événement indésirable grave attribué au zilovertamab seul. Une fibrillation auriculaire a été observée chez seulement 9,4% des patients et une neutropénie fébrile chez 1,2% des patients.