Nurix Therapeutics, Inc. a annoncé la présentation de données cliniques actualisées sur le NX-5948, un dégradeur de la tyrosine kinase de Bruton (BTK) biodisponible par voie orale, évalué dans le cadre d'un essai clinique de phase 1a/b en cours chez des adultes atteints de tumeurs malignes à cellules B récurrentes ou réfractaires, y compris la LLC et le lymphome non hodgkinien (LNH). Le Dr Kim Linton, M.B.Ch.B, MRCP, Ph.D., FRCP, maître de conférences à l'Université de Manchester, consultant au Christie NHS Foundation Trust et investigateur de l'essai clinique, a présenté les données lors d'une session orale au congrès de l'Association européenne d'hématologie, qui se tient du 13 au 16 juin 2024 à Madrid, en Espagne. Les données présentées à l'EHA comprennent des résultats de sécurité pour tous les patients de l'étude de phase 1a d'escalade de dose, quel que soit le diagnostic (n=79), ainsi que des résultats d'efficacité pour les patients atteints de LLC en rechute ou réfractaire (n=31).

Les patients ont été traités avec le NX-5948 à des doses allant de 50 mg à 600 mg une fois par jour par voie orale. Le NX-5948 a été bien toléré à toutes les doses évaluées, les effets indésirables les plus fréquents étant le purpura/contusion, la thrombocytopénie et la neutropénie. Parmi les patients atteints de LLC dont l'efficacité a pu être évaluée (n=26), le traitement par NX-5948 a permis d'obtenir un taux de réponse objective (ORR) robuste de 69,2% pour toutes les doses testées, avec des réponses observées dès le premier examen (8 semaines) et de nombreux patients ayant vu leur réponse s'approfondir avec l'allongement de la durée du traitement.

Toutes les réponses étaient toujours en cours au moment de la clôture des données, le 17 avril. Cette cohorte de patients atteints de LLC était une population lourdement prétraitée qui avait reçu une médiane de quatre lignes de traitement antérieures (intervalle = 2?14), y compris des inhibiteurs covalents de BTK (96,8 %), des inhibiteurs de BCL2 (90,3 %) et des inhibiteurs non covalents de BTK (25,8 %). Au départ, un grand nombre de patients présentaient des mutations associées à la résistance aux inhibiteurs de BTK, notamment des mutations de BTK (43,3 %) et de PLC2G (20,0 %).

Les caractéristiques de mauvais pronostic étaient fréquentes, notamment les mutations du gène TP53 (46,7 %), et deux patients (6,5 %) présentaient une atteinte du système nerveux central (SNC). Des réponses ont été observées dans toutes les populations, indépendamment du traitement antérieur, des mutations de base ou de l'atteinte du SNC. Le Dr Linton a également présenté un rapport de cas actualisé détaillant la réponse d'un patient entré dans l'étude pour une LLC avec atteinte du SNC après avoir subi trois traitements antérieurs, y compris un traitement par un inhibiteur de la BTK.

Après un traitement quotidien de 100 mg, puis de 300 mg de NX-5948, le patient a présenté une réponse de plus en plus profonde, approchant les critères de réponse complète à 36 semaines, avec une élimination des cellules malignes dans le liquide céphalo-rachidien (LCR) à 24 semaines. Un autre rapport de cas présenté par la société concerne un patient qui avait reçu onze lignes de traitement antérieures, y compris tous les inhibiteurs de BTK disponibles (ibrutinib, acalabrutinib, zanubrutinib et pirtobrutinib). Après un traitement quotidien de 200 mg de NX-5948, le patient a obtenu une réponse dès la huitième semaine, qui s'est accentuée au fil du temps et s'est poursuivie pendant plus de six mois.

Le NX-5948 est une petite molécule expérimentale, biodisponible par voie orale, qui pénètre dans le cerveau et qui dégrade la BTK. Le NX-5948 est actuellement évalué dans le cadre d'un essai clinique de phase 1 chez des patients atteints de tumeurs malignes à cellules B récidivantes ou réfractaires, notamment la leucémie lymphocytaire chronique/le lymphome lymphocytaire de petite taille (CLL/SLL), le lymphome diffus à grandes cellules B (DLC) et le lymphome à petites cellules B (LBD), lymphome diffus à grandes cellules B (DLBCL), lymphome folliculaire (FL), lymphome à cellules du manteau (MCL), lymphome de la zone marginale (MZL), lymphome primaire du système nerveux central (PCNSL) et macroglobulinémie de Waldenstrom (WM).