Kinnate Biopharma Inc. a annoncé la présentation de mises à jour des études précliniques évaluant son candidat inhibiteur du récepteur du facteur de croissance des fibroblastes (FGFR), le KIN-3248. Ces résultats seront présentés lors d'une session d'affiches au Symposium de l'ASCO sur les cancers gastro-intestinaux qui se tiendra à San Francisco du 20 au 22 janvier 2022. Le KIN-3248, un inhibiteur pan-FGFR de petite taille, irréversible et de nouvelle génération, a été mis au point pour s'attaquer aux altérations oncogènes primaires du FGFR2 et du FGFR3 et à celles qui sont susceptibles d'entraîner une résistance acquise aux thérapies actuelles ciblant le FGFR, notamment les mutations de type gatekeeper, frein moléculaire et boucle d'activation observées dans des cancers tels que le cholangiocarcinome intrahépatique (CIC) et d'autres cancers gastro-intestinaux. La demande de nouveau médicament de recherche pour le KIN-3248 a été approuvée par la Food and Drug Administration américaine le 18 janvier 2022, et Kinnate prévoit le lancement d'un essai de phase 1 du KIN-3248 au cours du premier semestre 2022. Des altérations génétiques oncogènes du FGFR (FGFR1, FGFR2, FGFR3 et FGFR4) sont observées dans environ 7 % de tous les cancers humains. Les fusions de gènes FGFR2 et les altérations activatrices du FGFR3 sont des facteurs oncogènes prévus dans environ 10 à 20% des cholangiocarcinomes et 20 à 35% des cancers urothéliaux, respectivement. Bien que les inhibiteurs du FGFR actuellement approuvés apportent un bénéfice clinique à ces patients cancéreux, la progression de la maladie se produit généralement dans les mois qui suivent le début du traitement et est souvent associée à l'émergence de mutations de résistance ciblées dans le domaine kinase du FGFR. Le KIN-3248 a été évalué sur des membres de la famille du FGFR de type sauvage et sur des fusions et mutations de résistance du domaine kinase cliniquement pertinentes in vitro. En outre, l'activité du KIN-3248 a été évaluée dans des modèles de xénogreffes de tumeurs gastro-intestinales humaines induites par le FGFR et résistantes aux inhibiteurs du FGFR. Les données qui seront présentées montrent que le KIN-3248 présente une faible puissance biochimique nanomolaire contre les membres de la famille de la kinase FGFR de type sauvage ainsi que contre les mutations associées à la résistance aux inhibiteurs du FGFR (IC50 3,9 24,3 nM). Dans les études précliniques, le KIN-3248 s'est avéré actif dans les lignées cellulaires de cholangiocarcinome CCLP-1 positives pour la fusion FGFR2-PHGDH et ICC13-7 positives pour la fusion FGFR2-OPTN, modifiées pour exprimer des allèles mutants de type sauvage ou cliniquement pertinents de type gatekeeper, frein moléculaire et boucle d'activation, avec une différence inférieure à 5 fois entre les valeurs EC50 des mutants et du type sauvage. Le KIN-3248 a également entraîné une inhibition de la croissance tumorale et des régressions dans des lignées de cellules cancéreuses et des modèles de xénogreffes dérivées de patients portant des mutations secondaires distinctes de résistance au domaine kinase du FGFR2, y compris des mutations de type gatekeeper et frein moléculaire. Cette efficacité s'est accompagnée d'une inhibition robuste de la voie du FGFR et souligne comment le KIN-3248 est prêt à surmonter la résistance ciblée chez les patients qui présentent souvent de multiples mutations du domaine kinase du FGFR.