Une analyse exploratoire des biomarqueurs de surcharge en fer (oIOo) a également été présentée, avec les données des 31 participants qui ont reçu jusqu'à quatre cycles de traitement dans la partie 1 achevée. 58,1% (n=18/31) de ces patients ont été classés comme HTB. Au départ, les patients dépendants des transfusions présentaient des biomarqueurs suggérant un plus grand degré d'hématopoïèse inefficace que les patients NT, notamment des taux plus faibles d'hémoglobine, de réticulocytes et de récepteur soluble de la transferrine. En outre, les niveaux inférieurs de transferrine et les niveaux élevés de ferritine sérique au départ, en particulier chez les patients HTB, suggèrent une OI plus sévère chez les patients dépendants des transfusions par rapport aux patients NT.

Les observations clés de cette analyse, à la date de clôture des données, sont les suivantes : Les taux de récepteurs solubles de la transferrine ont généralement augmenté avec le traitement par KER-050, en particulier chez les patients HTB, tandis que les taux de ferritine ont diminué ; Au niveau individuel, la plupart des patients qui ont obtenu un HI-E ou un TI ont également présenté des diminutions de la ferritine sérique. Ces diminutions étaient généralement plus importantes chez les patients dont le taux de ferritine initial était supérieur à 500 ng/mL, ce qui suggère que le KER-050 peut réduire l'IO chez les patients les plus touchés. La réduction de la charge transfusionnelle, basée sur les globules rouges transfusés sur huit semaines, était généralement associée à des réductions de la ferritine sérique, en particulier chez les patients qui ont atteint l'IT. Pris ensemble, les résultats de l'essai et l'analyse exploratoire à la date de clôture des données suggèrent que le KER-050 a le potentiel d'améliorer l'hématopoïèse, de réduire le fardeau transfusionnel et de réduire l'IT, en particulier chez les patients recevant des transfusions fréquentes de RBC.

Modulation de la signalisation de la super-famille TGF-ß pour traiter la myélofibrose et atténuer la toxicité des inhibiteurs de JAK : Un rapport sur l'étude de phase 2 de KER-050 chez les participants atteints de myélofibrose Cet essai clinique de phase 2 en cours, ouvert et en deux parties, évalue KER-050 administré avec ou sans ruxolitinib chez des patients atteints de MF et présentant une anémie. La partie 1, la portion d'escalade de dose de l'essai, est conçue pour évaluer la sécurité et la tolérance du KER-050 à des niveaux de dose de 0,75 mg/kg, 1,5 mg/kg, 3,0 mg/kg et 4,5 mg/kg, à la fois dans un bras de monothérapie et dans un bras de thérapie combinée avec le ruxolitinib, afin d'identifier les doses de KER-050 à évaluer dans la partie 2, la portion d'expansion de dose de l'essai. À la date de clôture des données, le 1er octobre 2022, 12 patients étaient inscrits dans la partie 1, six patients de chaque bras recevant une dose de 0,75 mg/kg de KER-050.

Pour les patients du bras de traitement combiné, la dose médiane de ruxolitinib était de 12,5 mg deux fois par jour au départ. À la date de clôture des données, dans chacun des bras, au moins la moitié des patients inscrits avaient reçu trois doses ou plus de KER-050. Au départ, 41,7 % (n=5/12) étaient dépendants des transfusions, avec une charge transfusionnelle moyenne de 9,8 unités d'érythrocytes dans les 12 semaines précédant le jour 1 du cycle 1. À la date de clôture des données, KER-050 a été généralement bien toléré, sans qu'aucun événement indésirable grave lié au médicament ou toxicité limitant la dose n'ait été signalé.

Aucun participant n'a subi de réduction de dose de KER-050 ou de ruxolitinib liée au traitement à la date limite d'utilisation des données. Les TEAE les plus fréquemment rapportés étaient la diarrhée, le COVID-19, la dyspnée et la fatigue. Un patient s'est retiré de l'essai en raison d'un événement indésirable non lié.

Bien que la variabilité ait été observée, à la date de clôture des données, le traitement par KER-050 à la plus faible dose de l'essai (0,75 mg/kg) a entraîné une augmentation des réticulocytes et des plaquettes sur l'ensemble des cycles 1 et 2. Ces augmentations ont été observées à la fois dans les bras de monothérapie et d'association, ainsi que chez les patients non transfusés et transfusés. Ces données soutiennent le potentiel du KER-050 à promouvoir la différenciation des précurseurs érythroïdes et mégacaryocytaires et à traiter l'anémie et la thrombocytopénie chez les patients atteints de MF. Les données suivantes concernant deux patients inscrits à cet essai ont également été présentées : Chez une femme de 60 ans, non dépendante des transfusions, atteinte de MF primaire dans le bras de monothérapie, une augmentation des réticulocytes a été observée après une dose unique de 0,75 mg/kg de KER-050, qui a été suivie d'une augmentation soutenue de l'hémoglobine de >1,5 g/dL par rapport à la ligne de base avec un dosage continu pendant >12 semaines consécutives au cours des 24 premières semaines de l'essai.

Les augmentations observées des marqueurs érythropoïétiques correspondaient à des diminutions soutenues de la ferritine et de l'érythropoïétine, ce qui est cohérent avec une régulation ascendante de l'érythropoïèse. Une augmentation globale de la numération plaquettaire a également été observée chez ce patient. Chez un homme de 75 ans, dépendant des transfusions, présentant un MF à haut risque et une thrombopénie sévère dans le bras d'association, des augmentations des réticulocytes et des taux de récepteurs solubles de la transferrine ont été observées après le premier cycle de traitement. Bien que la numération plaquettaire ait fluctué pendant la période de traitement, des améliorations ont été observées après les deuxième et troisième cycles.

Le patient a connu une réduction de la charge transfusionnelle de RBC de neuf unités par 12 semaines avant le traitement à six unités par 12 semaines après le traitement. Résultats préliminaires d'un essai clinique de phase 2 de l'inhibiteur d'ALK-2 KER-047 pour le traitement de l'anémie ferriprive réfractaire au fer : Cet essai clinique de phase 2 en cours, ouvert et en deux parties, évalue le KER-047 chez des patients atteints d'IRIDA, qui est une forme héréditaire d'anémie ferriprive dans laquelle la matriptase-2, une protéase de surface cellulaire, ne fonctionne pas correctement, ce qui entraîne une signalisation ALK2 favorisée et des niveaux élevés d'hepcidine. Dans la partie 1, la portion d'escalade de dose de l'essai, les patients recevront KER-047 une fois par jour pendant 14 jours, en commençant par la dose la plus faible de 25 mg dans la cohorte 1, suivie d'une période d'élimination de 14 jours.

Cette présentation fait état des observations d'un patient inscrit dans la cohorte 1 de la partie 1 qui a terminé les périodes de traitement et de washout de 14 jours. Le traitement par KER-047 a été généralement bien toléré par ce patient, aucun événement indésirable grave ou toxicité limitant la dose n'ayant été signalé pendant le traitement. Un TEAE a été rapporté, qui a été déterminé comme n'étant pas lié au traitement.

Chez ce patient, les taux d'hepcidine et de ferritine sérique ont diminué après l'administration de KER-047. La ferritine sérique est revenue aux niveaux de base pendant la période d'élimination, indiquant que l'effet était potentiellement associé au traitement. L'hémoglobine réticulocytaire a également augmenté chez ce patient pendant la période de traitement.

Prises ensemble, ces données suggèrent une redistribution du fer compatible avec le mécanisme d'action de KER-047.