AnHeart Therapeutics et Innovent Biologics, Inc. ont annoncé conjointement des données actualisées sur l'efficacité et l'innocuité de l'étude clinique de phase 2 TRUST du taletrectinib chez les patients atteints de cancer du poumon non à petites cellules (NSCLC) ROS1-positif, lors du congrès annuel 2022 de l'American Society of Clinical Oncology (ASCO). L'étude TRUST en cours (NCT04395677) est une étude multicentrique, ouverte, à un seul bras, de phase 2 du taletrectinib chez des patients chinois atteints de NSCLC ROS1-positif, n'ayant jamais reçu d'inhibiteur de tyrosine kinase (TKI) ROS1 ou ayant été traités par crizotinib. En date du 23 février 2022, l'étude de phase 2 TRUST a recruté 67 patients n'ayant jamais reçu d'inhibiteur de tyrosine kinase (TKI) et 42 patients traités par crizotinib.

Les patients ont été traités par le taletrectinib à raison de 600 mg une fois par jour et évalués par un comité d'examen indépendant (IRC) pour les principaux critères d'efficacité, notamment le taux de réponse objective (ORR), la durée de la réponse (DOR), le taux de contrôle de la maladie (DCR), le taux de réponse objective intracrânienne (IC-ORR), le taux de contrôle de la maladie intracrânienne (IC-DCR), la survie sans progression (PFS), la survie globale (OS) et la sécurité. Chez les patients naïfs de ROS1 TKI, le taux de réponse objective (IC-ORR) était de 92,5 % (62/67), dont 2 réponses complètes confirmées (cCR) ; et le taux de contrôle de la maladie (DCR) était de 95,5 % (64/67). Chez les patients traités par crizotinib, le cORR était de 50 % (19/38), le DCR de 78,9 % (30/38).

Parmi les 5 patients prétraités par crizotinib qui présentaient une mutation ROS1 G2032R, 4 ont obtenu un cPR, et 1 un SD. Parmi les 12 patients présentant des métastases cérébrales et des lésions cérébrales mesurables au début du traitement, le RCI et le RPC étaient respectivement de 91,7 % et 100 %. Les tumeurs cérébrales ont complètement disparu chez un patient qui n'avait que des lésions cérébrales non mesurables au départ.

Le taletrectinib a été généralement bien toléré. La plupart des événements indésirables liés au traitement (TEAE) étaient de grade 1 ou 2. Les effets indésirables liés au traitement (EAT) les plus fréquemment rapportés chez les patients sous taletrectinib étaient une diarrhée de bas grade et une élévation transitoire de l'AST/ALT sans augmentation de la bilirubine. Une faible incidence d'EI neurologiques a été signalée.

L'inhibition sélective de ROS1 par rapport à TRKB par le taletrectinib peut contribuer à réduire significativement les effets indésirables sur le SNC liés à TRKB. Certains effets indésirables communs fréquemment rapportés avec d'autres inhibiteurs de ROS1, tels que des troubles de la vision, des œdèmes, des céphalées, des vertiges et des troubles musculo-squelettiques ont été observés moins fréquemment avec le taletrectinib. Les fusions oncogènes de ROS1 sont observées chez environ 1 à 2 % des patients atteints de NSCLC ainsi que dans le cholangiocarcinome, le glioblastome, les cancers ovariens, gastriques et colorectaux.

Les métastases du SNC surviennent chez 20 à 30 % des patients naïfs de ROS1 TKI et chez jusqu'à 50 % des patients atteints de NSCLC ROS1-positif traités par crizotinib. La résistance aux inhibiteurs ROS1 de première génération se produit souvent avec des mutations secondaires telles que la mutation frontale solvantée ROS1 G2032R, pour laquelle aucune thérapie approuvée par la FDA n'est disponible. Le taletrectinib est un inhibiteur ROS1 de nouvelle génération, sélectif et pénétrant dans le SNC.

En mars 2022, l'ANSM accorde la Breakthrough Therapy Designation (BTD) au taletrectinib pour les patients naïfs de TKI en première ligne et les patients traités par TKI en deuxième ligne atteints de NSCLC ROS1-positif. Un essai mondial de phase 2 distinct, TRUST-II (NCT04919811), recrute activement des patients dans des sites cliniques en Amérique du Nord, en Europe et en Asie. La conception de l'étude TRUST-II est présentée dans le poster (#TPS8601) à l'ASCO 2022.

Le taletrectinib1 est un nouvel inhibiteur de ROS1 de nouvelle génération, le meilleur de sa catégorie, conçu pour cibler efficacement les fusions ROS1, avec le potentiel de traiter les patients naïfs de TKI et les patients prétraités. On estime que le réarrangement de ROS1 est un facteur oncogène chez environ 1 à 2 % des patients atteints de CBNPC. Les fusions ROS1 sont également observées dans plusieurs autres cancers tels que le cholangiocarcinome, le glioblastome, les cancers ovariens, gastriques et colorectaux.

Le taletrectinib a démontré une excellente puissance contre la résistance au crizotinib, une bonne pénétration cérébrale et une activité antitumorale intracrânienne, ainsi que des profils de sécurité favorables chez les patients atteints de CBNPC à fusion ROS1 positive. Chez ces patients, peu d'effets indésirables neurologiques ont été observés, ce qui bénéficie probablement de l'inhibition sélective de ROS1 par rapport à TRKB par le taletrectinib.