ESSA Pharma Inc. a présenté les résultats cliniques de l'étude de phase 1a à doses croissantes de l'EPI-7386, le premier inhibiteur du récepteur des androgènes à domaine N-terminal de la catégorie d'ESSA, en monothérapie pour le traitement des patients atteints d'un cancer de la prostate métastatique résistant à la castration et aux traitements standard actuels. Les données initiales provenant de 36 patients démontrent que l'EPI-7386 a été bien toléré, qu'il présente un profil pharmacocinétique favorable et qu'il a démontré une activité antitumorale initiale dans un groupe de patients lourdement prétraités. ESSA prévoit de lancer l'étude d'expansion de phase 1b au troisième trimestre 2022.

Dans l'étude multicentrique et ouverte de phase 1a d'augmentation de la dose, 31 patients ont reçu l'EPI-7386 sous forme de comprimés oraux une fois par jour (QD) dans des cohortes avec des incréments de 200 milligrammes jusqu'à 1 000 milligrammes. Les patients de ce groupe QD étaient lourdement prétraités, avec une médiane de sept lignes de traitement antérieur pour le cancer de la prostate et quatre lignes de traitement pour le mCRPC métastatique. Près de 60 % des patients avaient été traités par une chimiothérapie antérieure. Les patients sont entrés dans l'essai avec une maladie en progression rapide, comme en témoignent un temps médian de doublement de l'antigène spécifique de la prostate de seulement 2,1 mois et un pourcentage médian d'ADNc de 29%.

Près d'un tiers des patients présentaient des métastases pulmonaires, hépatiques ou cérébrales, et un tiers des patients présentaient une différenciation neuroendocrine manifeste. L'analyse de l'ADNc a révélé que les tumeurs de ces patients présentaient d'importantes modifications génomiques non associées au RCA, ce qui dénote la présence de multiples moteurs oncogènes non associés au RCA et associés au cancer de la prostate à un stade avancé. Suite à une modification du protocole, cinq patients ont été enrôlés dans un régime de dose biquotidienne (BID) dans les cohortes 400 mg et 600 mg BID.

L'amendement excluait les patients qui avaient été traités avec plus de trois lignes de thérapie antérieures, excluait les patients avec des métastases viscérales, et autorisait une seule ligne de chimiothérapie antérieure. Principaux résultats de sécurité chez les patients QD et BID au 1er juin 2022 : l'EPI-7386 était sûr et bien toléré à tous les niveaux de dose et à tous les schémas testés, sans toxicité limitant la dose. Les effets indésirables liés au traitement ont été limités aux grades 1 ou 2, avec un cas d'anémie de grade 3 jugé finalement peu probable d'être lié au traitement.

Il n'y avait pas de dépendance apparente à la dose pour aucun des effets secondaires. La réponse aux antiandrogènes a été évaluée par les changements dans les niveaux de PSA circulant, les changements dans les niveaux de ctDNA, et les changements radiographiques dans la charge de la maladie mesurée à la fois par les critères RECIST traditionnels et par la quantification volumétrique des lésions totales en utilisant la plateforme AIQ Solutions. Principaux résultats de réponse chez les patients QD et BID au 1er juin 2022 : Chez les cinq patients qui avaient une maladie mesurable et qui étaient sous traitement depuis plus de 12 semaines, le volume de la tumeur a diminué chez les cinq patients.

Une diminution ou une stabilisation du PSA a été observée dans un sous-ensemble clinique de patients ne présentant pas de maladie viscérale, moins d'aberrations génomiques de l'ADN dans les voies oncogènes non-AR, et moins de 3 lignes de traitement, fournissant ainsi des informations supplémentaires pour affiner la population de patients du programme de développement de la monothérapie. Chez les 17 patients présentant des niveaux d'ADNc mesurables au départ, des baisses d'ADNc ont été observées chez les patients hébergeant des mutations ponctuelles de l'AR, des gains/amplifications de l'AR et des troncations de l'AR, ce qui suggère une activité potentielle de l'EPI-7386 contre ces tumeurs. La société prévoit de lancer l'étude d'expansion de phase 1b en monothérapie au troisième trimestre 2022 et prévoit de recruter deux cohortes de doses dans cette étude suite aux récentes directives de la FDA concernant le projet Optimus.

L'étude évaluera une population de patients atteints de mCRPC similaire à celle traitée sous le régime de la dose BID, mais avec l'exclusion supplémentaire d'une chimiothérapie antérieure. Jusqu'à 12 patients pour chaque dose/régime (600 mg QD et 400 mg ou 600 mg BID) seront évalués afin d'obtenir des informations supplémentaires sur la sécurité, la tolérance, l'exposition et l'activité antitumorale de l'EPI-7386 dans une population de patients moins lourdement prétraités. De plus, une cohorte distincte de patients atteints de CRPC non métastatique sera enrôlée dans une étude Window of Opportunity de 12 semaines avec un critère d'évaluation clinique (c'est-à-dire les changements de PSA) afin d'évaluer l'activité antitumorale de l'EPI-7386 dans une population de patients où la maladie est principalement dirigée par l'AR et où la biologie de la tumeur n'a pas été affectée par un traitement antiandrogène de deuxième génération.

Enfin, la société prévoit de lancer plus tard cette année une étude néoadjuvante de phase 2 parrainée par des investigateurs qui évaluera le darolutamide par rapport à l'EPI-7386 + darolutamide chez des patients subissant une prostatectomie pour un cancer de la prostate localisé à haut risque. En plus de ces études, l'EPI-7386 est en cours d'évaluation dans des lignes de traitement antérieures dans des essais de phase 1/2 combinant l'EPI-7386 avec des antiandrogènes de deuxième génération approuvés. La société a terminé le dosage de la première cohorte de patients après la période de toxicité limitant la dose de 28 jours sans aucun problème de sécurité et elle recrute actuellement la deuxième cohorte de patients dans l'étude de phase 1/2 de l'EPI-7386 en association avec l'inhibiteur de l'AR d'Astellas Pharma Inc. et de Pfizer Inc. l'enzalutamide, chez des patients atteints de mCRPC qui n'ont pas été traités avec des antiandrogènes de deuxième génération.