Dyne Therapeutics, Inc. a annoncé la présentation de données précliniques issues de ses programmes sur la dystrophie musculaire de Duchenne (DMD) pour le traitement des personnes présentant des mutations DMD se prêtant au saut des exons 51 ou 53. Ces données font l'objet d'un poster lors du 27e congrès annuel international hybride de la World Muscle Society qui se tiendra à Halifax, en Nouvelle-Écosse, au Canada, du 11 au 15 octobre 2022. La DMD est une maladie rare causée par des mutations du gène qui code pour la dystrophine, une protéine essentielle au fonctionnement normal des cellules musculaires.

La plateforme FORCE de Dyne cible le récepteur 1 de la transferrine, qui est fortement exprimé à la surface des cellules musculaires. Dans la DMD, FORCE est conçu pour délivrer un oligomère morpholino phosphorodiamidate (PMO) au tissu musculaire afin de promouvoir le saut d'exons DMD spécifiques dans le noyau, permettant aux cellules musculaires de créer une protéine dystrophine tronquée et fonctionnelle et potentiellement d'arrêter ou d'inverser la progression de la maladie. Points forts du poster : Comme indiqué précédemment, dans le modèle de souris mdx, un modèle validé de la maladie de DMD qui présente une mutation dans l'exon 23, une dose unique de FORCE-M23D (un conjugué FORCE spécifique à la souris) a permis d'obtenir un saut d'exon robuste et durable et l'expression de la dystrophine dans les muscles cardiaques et squelettiques ainsi qu'une amélioration fonctionnelle.

Plus précisément, on a observé une expression de la dystrophine allant jusqu'à 51 % des niveaux de type sauvage dans le quadriceps, 90 % dans le diaphragme et 77 % dans le cœur. Chez les primates non humains (PNH), l'administration de cinq doses hebdomadaires de DYNE-251 a entraîné un saut prononcé de l'exon 51 dans le cœur (43 %), le diaphragme (52 %) et les quadriceps (18 %). En outre, le DYNE-251 a démontré un profil d'innocuité favorable dans une étude toxicologique BPL de 13 semaines sur des PSN.

Dans les myotubes dérivés de patients atteints de DMD, le nouveau conjugué FORCE à saut d'exon 53 de Dyne a atteint un niveau de saut d'exon plus élevé qu'un PMO non conjugué. De plus, le saut d'exon 53 observé avec le conjugué FORCE était sensible à la dose et a induit une restauration de l'expression de la protéine dystrophine. DYNE-251 est le produit candidat de Dyne en cours de développement pour les personnes vivant avec la dystrophie musculaire de Duchenne (DMD) qui sont aptes à sauter l'exon 51.

Le DYNE-251 est actuellement évalué dans le cadre de l'essai DELIVER, un essai clinique mondial de phase 1/2 consistant en une période de 24 semaines à dose ascendante multiple (MAD) randomisée contre placebo, une extension ouverte de 24 semaines et une extension à long terme de 96 semaines. L'essai, qui est conçu pour être enregistré, devrait recruter environ 46 garçons ambulants et non ambulants atteints de DMD, âgés de 4 à 16 ans et présentant des mutations susceptibles d'être traitées par saut d'exon 51. Les critères d'évaluation primaires sont l'innocuité, la tolérabilité et le changement par rapport aux valeurs de base des niveaux de dystrophine mesurés par Western blot.

Les critères d'évaluation secondaires comprennent les mesures de la fonction musculaire, le saut d'exon et la pharmacocinétique. Dyne prévoit de rapporter les données de la partie contrôlée par placebo de l'essai DELIVER sur la sécurité, la tolérance et la dystrophine au cours du second semestre de 2023. DYNE-251 consiste en un oligomère morpholino phosphorodiamidate (PMO) conjugué à un fragment d'anticorps (Fab) qui se lie au récepteur 1 de la transferrine (TfR1) qui est fortement exprimé sur le muscle.

Il est conçu pour permettre une administration ciblée dans les tissus musculaires et favoriser le saut d'exon dans le noyau, permettant aux cellules musculaires de créer une protéine dystrophine tronquée et fonctionnelle, dans le but d'arrêter ou d'inverser la progression de la maladie. Dans les études précliniques menées avec la plateforme FORCE㬱 de Dyne, un saut d'exon et une expression de la dystrophine robustes et durables ont été observés dans le modèle de souris mdx dans les muscles squelettiques et cardiaques, ainsi qu'une réduction des dommages musculaires et une augmentation de la fonction musculaire. Le DYNE-251 a démontré un profil de sécurité favorable et a réalisé un saut d'exon impressionnant chez les primates non humains, en particulier dans le cœur et le diaphragme, muscles des personnes vivant avec la DMD qui s'affaiblissent avec le temps, entraînant la mortalité.

En plus du DYNE-251, Dyne construit une franchise DMD mondiale avec des programmes précliniques pour les patients présentant des mutations susceptibles de sauter d'autres exons, notamment 53, 45 et 44.