Cyclerion Therapeutics, Inc. a annoncé des données de base positives dans son étude clinique de recherche de signal du CY6463, pour le traitement potentiel de l'encéphalomyopathie mitochondriale, de l'acidose lactique et des épisodes de type AVC (MELAS). Chad Glasser, Pharm.D., directeur de la recherche clinique chez Cyclerion Therapeutics, présentera les résultats de cette étude clinique lors du panel Clinical Trial Updates du symposium Mitochondrial Medicine 2022 de la United Mitochondrial Disease Foundation (UMDF), qui se tiendra du 8 au 11 juin 2022 à Phoenix, en Arizona. Le CY6463 est un modulateur allostérique positif de la guanylate cyclase soluble (sGC), qui amplifie la signalisation du NO endogène, une voie qui a été liée à la biogenèse et à la fonction mitochondriale.

Dans cette étude ouverte, à un seul bras, du stimulateur sGC oral, une fois par jour, chez huit patients MELAS, des améliorations ont été observées sur une gamme de biomarqueurs, y compris les biomarqueurs associés à la maladie mitochondriale tels que le lactate et le GDF-15, un large panel de biomarqueurs inflammatoires, le flux sanguin cérébral et la connectivité fonctionnelle entre les réseaux neuronaux. Ces effets positifs après 29 jours d'administration étaient étayés par des corrélations entre plusieurs paramètres et étaient plus prononcés chez les patients présentant une charge de morbidité initiale plus importante. Un retour aux niveaux de base après l'arrêt du traitement par le CY6463 pour plusieurs biomarqueurs a également été observé.

Le CY6463 a été bien toléré, sans aucun événement indésirable ayant conduit à l'arrêt du traitement, et la pharmacocinétique (PK) était conforme à celle de l'étude de phase 1 chez des volontaires sains. Les données positives de cette étude soutiennent davantage le potentiel du CY6463, le premier et unique stimulateur de sGC pénétrant le SNC en développement clinique, pour apporter un bénéfice thérapeutique aux personnes vivant avec MELAS. Points forts de l'étude : L'étude ouverte à un seul bras a recruté huit participants qui couvraient une gamme de fardeau de la maladie ; 6 des 8 (75%) prenaient également un régime quotidien d'arginine ou de citrulline par voie orale, des précurseurs de l'oxyde nitrique qui sont la norme actuelle de soins pour les patients MELAS.

Le CY6463 a été bien toléré ; aucun événement indésirable grave (EIG) ni aucun arrêt de traitement dû à des événements indésirables (EI) n'ont été signalés. Le profil pharmacocinétique et les concentrations dans le liquide céphalorachidien (LCR) et le plasma étaient conformes aux expositions observées dans les études de phase 1 sur des volontaires sains. Des effets ont été observés dans plusieurs domaines d'activité de la maladie : Améliorations des biomarqueurs associés à la fonction mitochondriale, notamment le lactate et le GDF-15.

Ces changements ont été corrélés entre eux et avec les concentrations plasmatiques de CY6463, Améliorations dans un large panel de biomarqueurs inflammatoires, Augmentation du flux sanguin cérébral dans toutes les régions du cerveau. Ces changements étaient en corrélation avec l'amélioration clinique évaluée par l'échelle d'impression globale du changement par le patient (PGIC), Augmentation de la connectivité fonctionnelle entre les régions du cerveau et activation des régions occipitales du cerveau en réponse au stimulus visuel, mesurée par IRMf BOLD.