Crinetics Pharmaceuticals, Inc. a annoncé des résultats positifs de première ligne provenant des cohortes de volontaires sains à doses multiples ascendantes (MAD) dans une première étude clinique de phase 1 sur l'homme de CRN04777. Ces résultats ont montré une réduction rapide et soutenue de la sécrétion d'insuline, y compris dans un modèle pharmacologique d'hyperinsulinisme congénital (HI). CRN04777 est l'agoniste non peptidique expérimental du récepteur de la somatostatine de type 5 (SST5) de la société, en cours de développement comme traitement oral de l'hyperinsulinisme congénital monogénique et syndromique. Ces données nouvellement annoncées proviennent de 27 volontaires sains qui ont reçu une fois par jour des doses orales de CRN04777 (30 mg, 60 mg ou 120 mg) ou un placebo pendant 10 jours avec un échantillonnage quotidien pour mesurer les niveaux de glucose et d'insuline du plasma à jeun. Les résultats ont montré que le traitement par CRN04777 a entraîné des diminutions rapides, soutenues et dose-dépendantes de l'insuline à jeun, qui à leur tour ont entraîné des augmentations dose-dépendantes du glucose plasmatique à jeun. Les profils pharmacocinétiques et d'exposition étaient conformes aux attentes des cohortes SAD, le CRN04777 étant biodisponible par voie orale avec une demi-vie d'environ 40 heures. Des expositions croissantes au CRN04777 ont été observées avec l'augmentation des doses et le médicament de l'étude a été bien toléré. Aucun événement indésirable grave (EIG) n'a été rapporté et aucun abandon dû à des événements indésirables n'a eu lieu. Tous les événements indésirables ont été considérés comme légers à modérés. Le jour -2 (avant l'administration du CRN04777) et le jour 10 de l'administration du CRN04777 dans chacune des cohortes MAD, les participants ont subi une provocation avec une sulfonylurée, qui induit une sécrétion excessive d'insuline et imite pharmacologiquement les effets des mutations génétiques les plus courantes dans l'IH congénitale. Pour éviter l'apparition d'une hypoglycémie résultant d'une sécrétion accrue d'insuline, les sujets soumis au test de provocation à la sulfonylurée ont été évalués selon la procédure du clamp euglycémique, ce qui signifie qu'ils ont reçu un apport de glucose par voie intraveineuse (IV), le taux de perfusion de glucose augmentant de manière automatisée pour maintenir des niveaux de glucose sûrs. Une heure après le test de provocation à la sulfonylurée au jour 10, la dose de CRN04777 a été administrée, entraînant une réduction rapide et proportionnelle à la dose de la sécrétion d'insuline et du taux de perfusion de glucose requis par rapport à la ligne de base. Chez les participants recevant 120 mg de CRN04777, le besoin d'un support de glucose IV a été éliminé pour la plupart des sujets.