Celldex Therapeutics, Inc. a annoncé que des données actualisées de l'essai clinique de phase 1b multi-doses de la société dans l'urticaire chronique spontanée (CSU) et de nouvelles données de la cohorte cholinergique de phase 1b à dose unique incluse dans l'essai sur l'urticaire chronique inductible (CIndU) ont été présentées au congrès annuel 2023 de l'Académie européenne d'allergologie et d'immunologie clinique (EAACI). Le barzolvolimab est un anticorps monoclonal humanisé qui se lie spécifiquement au récepteur tyrosine kinase KIT avec une grande spécificité et inhibe puissamment son activité, qui est nécessaire à la fonction et à la survie des mastocytes. Les options thérapeutiques pour les patients atteints de CSU sont limitées et il n'existe pas de thérapies approuvées pour les patients qui ne répondent pas à l'omalizumab.

L'étude de phase 1b de Celldex est un essai clinique randomisé, en double aveugle, contrôlé par placebo, conçu pour évaluer la sécurité de multiples doses ascendantes de barzolvolimab chez des patients atteints de CSU modérée à sévère qui restent symptomatiques malgré un traitement aux antihistaminiques. Environ 40 % des patients atteints de CSU signalent des épisodes d'angio-œdème, qui se manifeste généralement par un gonflement des lèvres, des joues, du contour des yeux, des bras, des jambes ou des organes génitaux1 ; les patients atteints de CSU et d'angio-œdème subissent généralement des répercussions négatives importantes sur la qualité de vie liée à la santé, les activités quotidiennes et la productivité au travail, par rapport aux patients atteints de CSU qui ne présentent pas d'angio-œdème. Données d'activité clinique : Celldex a déjà présenté des données provisoires de phase 1b sur la CSU lors de la réunion annuelle 2023 de l'American Academy of Allergy, Asthma & Immunology (AAAAI).

Les cohortes de 0,5 mg/kg, 1,5 mg/kg et 3,0 mg/kg ont terminé leur participation à l'étude jusqu'à 24 semaines ; 6 des 9 patients de la cohorte de 4,5 mg/kg ont terminé leur participation jusqu'à la visite de la semaine 20 (dernière dose de barzolvolimab administrée à 8 semaines). L'étude est maintenant terminée. Lors de l'EAACI 2023, Celldex a présenté des données sur l'expérience complète de 24 semaines pour la cohorte 4,5 mg/kg et des données sur l'impact de l'angioedème dans toutes les cohortes de l'étude.

45 patients atteints de CSU modéré à sévère réfractaire aux antihistaminiques ont été recrutés et traités [35 barzolvolimab (n=9 à 0,5 mg/kg ; n=8 à 1,5 mg/kg ; n=9 à 3,0 mg/kg ; n=9 à 4,5 mg/kg) et 10 placebo]. Les données concernant le groupe 0,5 mg/kg et le groupe placebo ne sont présentées ci-dessous que jusqu'à la semaine 12 car, comme prévu, la plupart des patients de ces groupes ont présenté des symptômes importants avant la semaine 24 et ont interrompu le suivi. Deux patients n'ont pas reçu toutes les doses du traitement à l'étude [4,5 mg/kg (1), placebo (1)].

Ces données montrent que des doses multiples de barzolvolimab ont entraîné une diminution rapide et dose-dépendante des démangeaisons et de l'urticaire avec un contrôle durable et prolongé des symptômes chez des patients atteints de CSU modérée à sévère réfractaire aux antihistaminiques, y compris chez des patients ayant reçu un traitement antérieur par l'omalizumab. La réduction moyenne de l'activité urticarienne (UAS7) par rapport aux valeurs initiales à la semaine 24 était de 80 % dans le groupe recevant la dose de 1,5 mg/kg (n = 7), de 70 % dans le groupe recevant la dose de 3,0 mg/kg (n = 6) et de 77 % dans le groupe recevant la dose de 4,5 mg/kg (n = 7). La réponse complète (UAS7=0) à la semaine 24 était de 57% dans le groupe recevant la dose de 1,5 mg/kg, de 67% dans le groupe recevant la dose de 3,0 mg/kg et de 43% dans le groupe recevant la dose de 4,5 mg/kg.

La maladie bien contrôlée (UCT= 12) à la semaine 24 était de 75 % dans le groupe recevant la dose de 1,5 mg/kg, de 67 % dans le groupe recevant la dose de 3,0 mg/kg et de 67 % dans le groupe recevant la dose de 4,5 mg/kg. Au cours du suivi post-traitement, 71% (10 sur 14) des patients qui avaient été traités avec des doses supérieures ou égales à 1,5 mg/kg et qui avaient obtenu une réponse complète (UAS7=0) à la semaine 12, ne présentaient plus d'urticaire à la semaine 24. Une amélioration profonde et durable des symptômes de l'œdème de Quincke, mesurée par le score d'activité de l'œdème de Quincke sur 7 jours (AAS7), a été obtenue pour toutes les doses évaluées, une activité soutenue ayant été observée avec les doses supérieures ou égales à 1,5 mg/kg.

31 patients participant à l'étude (n=26 barzolvolimab ; 5=placebo) ont signalé une activité angio-œdémateuse au début de l'étude. 86 % des patients traités par le barzolvolimab à la dose de 1,5 mg/kg ou plus ne présentaient plus d'angio-œdème à la semaine 12 et 83 % ne présentaient plus d'angio-œdème à la semaine 24. Résumé des résultats de la phase 1b de l'étude de Barzolvolimab sur l'urticaire cholinergique (CIndU) Les urticaires chroniques inductibles sont des formes d'urticaire associées à un facteur déclenchant attribuable, qui se traduisent généralement par des papules œdémateuses (urticaire) ou un œdème de Quincke.

L'urticaire cholinergique, une forme de CindU, est déclenchée par l'exercice physique ou le réchauffement passif et se caractérise par des démangeaisons qui apparaissent lors de la transpiration. Il n'existe actuellement aucune thérapie approuvée pour l'urticaire chronique inductible autre que les antihistaminiques et les patients tentent de gérer les symptômes associés à leur maladie en évitant les déclencheurs. Données sur l'activité clinique : Dans cet essai ouvert de phase 1, une cohorte de patients atteints d'urticaire cholinergique réfractaire aux antihistaminiques (n=9) a reçu une dose unique de 3,0 mg/kg de barzolvolimab par voie intraveineuse, avec un suivi de 12 semaines.

Les évaluations comprenaient des tests de provocation par ergométrie à commande par impulsions (PCE ; réponse complète, CR=pas de papillotement dans les 40 minutes suivant le début du test), un test de contrôle de l'urticaire (UCT), des évaluations de la qualité de vie et la mesure de la tryptase circulante et du facteur de cellules souches ainsi que du nombre de mastocytes cutanés. L'évaluation de la sécurité a porté sur les événements indésirables et la surveillance des laboratoires cliniques. Les données présentées à EAACI 2023 comprennent les données de traitement et de sécurité à 12 semaines.

56% (5/9) des patients ont obtenu une réponse complète (test négatif) au test de provocation PCE avec une seule dose de barzolvolimab et la plupart des réponses sont restées durables jusqu'à la semaine 12. Le test PCE comprenait un exercice contrôlé sur une bicyclette stationnaire avec surveillance de l'apparition de démangeaisons et de papules œdémateuses. 63 % (5/8) des patients ont déclaré une maladie bien contrôlée (UCT = 12) à la semaine 8 et 50 % (4/8) à la semaine 12, respectivement.

100% (6/6) des patients qui ont rapporté des mesures de la qualité de vie (QoL) à la semaine 8 ont eu des améliorations cliniquement significatives de la QoL. Ces améliorations de la qualité de vie se sont maintenues jusqu'à la semaine 12 pour la majorité (5/7, 71%) des patients. La cinétique de la réduction de la tryptase et des mastocytes reflétait l'activité clinique.