AVROBIO, Inc. a annoncé de nouvelles données intermédiaires sur la pharmacocinétique, la pharmacodynamique et l'efficacité clinique, montrant la stabilisation ou l'inversion de multiples mesures cliniquement pertinentes chez cinq patients atteints de la maladie de Gaucher après qu'ils aient reçu une dose unique d'AVR-RD-02, une thérapie génique expérimentale à base de cellules souches hématopoïétiques (CSH). En outre, à la suite de discussions positives avec les autorités réglementaires, AVROBIO prévoit de lancer un essai clinique mondial de phase 2/3 dans la maladie de Gaucher de type 3 (GD3) au cours du second semestre 2023. La maladie de Gaucher est la plus importante et la plus courante des maladies lysosomales.

Même sous traitement enzymatique substitutif (TES) u la norme de soins actuelle u les personnes atteintes de la maladie de Gaucher de type 1 (GD1) ont généralement une espérance de vie réduite et peuvent présenter des symptômes débilitants qui réduisent considérablement leur qualité de vie. Le GD3 est une forme plus sévère et progressive de la maladie de Gaucher, qui présente des manifestations systémiques plus étendues, généralement réfractaires au traitement standard, ainsi que des signes et symptômes neurologiques. AVR-RD-02 pour GD3 : Premier patient pédiatrique à qui on a administré le médicament expérimental AVR-RD-02 : Un patient de 11 ans a été traité à l'Université de Manchester, au Royaume-Uni, sur la base d'un patient nommé ; Quinze mois après la thérapie génique, l'activité enzymatique périphérique de la glucocérébrosidase (GCase) et la chitotriosidase plasmatique, un marqueur de macrophages activés, se sont normalisées, et le patient n'a plus besoin d'une thérapie de remplacement enzymatique (ERT) ni d'une thérapie de réduction du substrat (SRT) ; le taux d'albumine du patient a augmenté de 33 % huit mois après la thérapie génique, ce qui reflète une amélioration de la lymphadénopathie et de l'entéropathie. Ce patient était auparavant réfractaire à une thérapie médicale maximale et multimodale, y compris l'ERT, la SRT, les stéroïdes entéraux, les restrictions alimentaires et les perfusions intermittentes d'albumine; ?

De plus, le patient n'a pas développé de nouvelles lésions lors des évaluations IRM après la thérapie génique, sur un fond de lésions à développement rapide, et n'a pas eu de changement cliniquement détectable de son état neurologique ou de nouvelles manifestations neurologiques 15 mois après la thérapie génique ; Les données de sécurité de ce patient n'indiquent aucun événement indésirable (EI) lié au produit pharmaceutique. Tous les EI observés étaient liés au conditionnement myéloablatif, à la mobilisation des cellules souches, à la maladie sous-jacente ou aux conditions préexistantes. AVR-RD-02 pour GD1 : Réductions cliniquement significatives de l'organomégalie et améliorations, par rapport aux niveaux de base de l'ERT, de l'activité plasmatique de la lyso-Gb1 et de la chitotriosidase : Les quatre patients adultes atteints de GD1 dans l'essai clinique de Guard qui ont été perfusés avec l'AVR-RD-02 expérimental à ce jour ont vu une prise de greffe soutenue avec des nombres de copies de vecteur (VCN) entre 0,54 et 0.86 par génome diploïde 14 semaines à deux ans après la thérapie génique, et une reconstitution de l'activité enzymatique de la GCase à la fois dans le plasma et les leucocytes du sang périphérique dans la fourchette normale ; la glucosylsphingosine (lyso-Gb1) a diminué de 21% à 70% (21%, 21%, 30% et 70%, respectivement) par rapport aux niveaux de base de l'ERT pour les quatre patients 12 semaines à deux ans après la thérapie génique.

Un produit métabolique en aval du glucocérébroside, le lyso-Gb1, est considéré comme un biomarqueur sensible et spécifique utilisé pour le suivi de la maladie. Le métabolite chitotriosidase a été réduit chez les deux patients dont les échantillons sont évaluables à ce jour, ce qui reflète une réduction de l'activation des macrophages et de l'inflammation. Le niveau de chitotriosidase du patient 1 s'est presque complètement normalisé, passant d'un maximum de 145,8 µmol/L/h avant le traitement par thérapie génique à 42,4 µmol/L/h (=38,1 µmol/L/h est considéré comme la plage normale) deux ans après la thérapie génique. Le patient 2, qui se situait dans la fourchette normale avant le traitement par thérapie génique, a tout de même vu son taux diminuer de 24,3 µmol/L/h au départ à 19,2 µmol/L/h à la semaine 52;3 Il est important de noter que trois des quatre patients ayant reçu le traitement démontrent une réduction du volume du foie et de la rate en dessous de leur propre niveau de référence.

Le patient 4 n'est pas encore sorti suffisamment loin après la thérapie génique pour que son volume de foie ou de rate soit scanné : Les données du patient 1 montrent une réduction cliniquement significative de 24 % du volume du foie 104 semaines après la thérapie génique (le patient a subi une splénectomie pendant son enfance) ; les données du patient 2 montrent une réduction cliniquement significative de 11 % du volume du foie et de 23 % du volume de la rate 52 semaines après la thérapie génique ; les données du patient 3 montrent une réduction de 4 % du volume du foie et de 19 % du volume de la rate 26 semaines après la thérapie génique ; les données de sécurité des quatre patients traités à ce jour n'indiquent aucun EI lié au produit pharmaceutique. Tous les EI observés étaient liés au conditionnement myéloablatif, à la mobilisation des cellules souches, à la maladie sous-jacente ou aux conditions préexistantes. La majorité des EI étaient légers ou modérés et se sont résolus sans séquelles cliniques...

De plus, les taux d'hémoglobine et de plaquettes, une caractéristique essentielle du traitement réussi de la maladie de Gaucher, restent dans la plage normale après la thérapie génique ; L'essai clinique Guard1 en cours (NCT04145037) est une étude multinationale ouverte visant à évaluer la sécurité et l'efficacité de l'AVR-RD-02 expérimental chez environ huit à 16 participants (hommes ou femmes) âgés de =18 et =50 ans avec un diagnostic confirmé de GD1. Planification du tout premier essai clinique contrôlé et randomisé pour le GD3 en 2023 : La société prévoit de lancer un essai clinique pédiatrique de phase 2/3 pour l'AVR-RD-02 expérimental dans le GD3 au cours du second semestre 2023, suite à des réunions constructives avec la Food and Drug Administration (FDA) des États-Unis et l'Agence de réglementation des médicaments et des produits de santé (MHRA) du Royaume-Uni ; Essai clinique mondial, ouvert, à bras parallèles et contrôlé par randomisation conçu pour évaluer l'efficacité et la sécurité de l'AVR-RD-02 expérimental. L'essai devrait inclure environ 40 participants GD3 (hommes ou femmes) qui seront randomisés 1:1 pour recevoir la thérapie génique des CSH ou continuer à recevoir l'ERT standard de soins.

Après la période d'observation, les participants éligibles qui ont reçu l'ERT peuvent passer dans le bras actif et recevoir la thérapie génique par CSH. Le critère d'efficacité primaire prévu est un nouveau critère multi-domaines pour refléter la nature systémique et hétérogène de la maladie de Gaucher, y compris l'ataxie (coordination altérée), la capacité respiratoire et le volume du foie et de la rate. Une mesure secondaire clé de l'efficacité examinera les niveaux de substrat dans le liquide céphalo-rachidien (LCR), qui reflète l'impact de la thérapie génique des CSH dans le système nerveux central ; ? Dans l'ensemble, les données issues des essais cliniques de Guard1 et de la phase 2/3 mondiale prévue pour GD3 devraient permettre de poursuivre le développement de cette thérapie génique expérimentale ? en tirant parti de la physiopathologie sous-jacente similaire pour les deux types de maladie de Gaucher.