Ascentage Pharma a annoncé qu'elle avait publié des résultats actualisés d'une étude mondiale multicentrique de phase Ib/II portant sur le lisaftoclax (APG-2575), un inhibiteur de Bcl-2, seul ou en association, pour le traitement de patients atteints de la macroglobulinémie de Waldenstrom (MW), dans le cadre d'une présentation de posters lors de la 60e réunion annuelle de l'American Society of Clinical Oncology (ASCO), qui se tient à Chicago, en Illinois. C'est la deuxième année consécutive que cette étude sur le lisaftoclax, un médicament candidat clé dans le pipeline de la société ciblant l'apoptose, a été sélectionnée pour être présentée à la réunion annuelle de l'ASCO. La réunion annuelle de l'ASCO présente les recherches les plus récentes en oncologie clinique et en thérapies anticancéreuses avancées et constitue le rassemblement scientifique le plus influent et le plus important au monde de la communauté des oncologues cliniciens.

Présentant des progrès en matière de développement clinique lors de la réunion annuelle de l'ASCO pour la septième année consécutive, Ascentage a fait sélectionner = quatre études cliniques portant sur trois de ses médicaments candidats exclusifs pour des présentations, y compris un rapport oral, à l'ASCO 2024. Les derniers résultats de cette étude clinique = ont validé l'innocuité et l'efficacité favorables du lisaftoclax en monothérapie et en combinaison dans la MW. Selon les données, le lisaftoclax combiné à l'ibrutinib a montré un taux de réponse objective (ORR) de 90,9 % chez les patients atteints de MW naïfs de traitement (réponses non affectées par la mutation CXCR4), des événements indésirables (AE) gérables et un faible risque de syndrome de lyse tumorale (SLT).

De plus, aucune interaction médicamenteuse potentielle (DDI) avec l'ibrutinib n'a été observée dans l'étude. Les points saillants de ces données présentées à l'ASCO 2024 sont les suivants : Résultats actualisés d'efficacité et de sécurité de l'inhibiteur de BCL-2 lisaftoclax (APG-2575) seul ou associé à l'ibrutinib ou au rituximab chez des patients (pts) atteints de macroglobulinémie de Waldenstrom (MW) ; Abstract# : 7078 ; Session Title : Hematologic Malignancies?Lymphoma and Chronic Lymphocytic Leukemia Date et heure : 3 juin 2024, 9:00 AM ? 12:00 PM (Central Time) ; Premier auteur : Masa Lasica, MBBS, FRACP, FRCPA, St Vincent's Hospital, Melbourne, Victoria, Australie.

Faits saillants : Contexte : Le lisaftoclax est un nouvel inhibiteur de Bcl-2 puissant, hautement sélectif et administré par voie orale. Dans un modèle préclinique de xénogreffe de MW dérivée de patients et résistante à l'ibrutinib, le lisaftoclax combiné à l'ibrutinib a un fort effet synergique. Introduction : Il s'agissait d'une étude ouverte, multicentrique et globale de Phase Ib/II conçue pour évaluer l'efficacité, la sécurité, la tolérabilité et la pharmacocinétique (PK) du lisaftoclax en monothérapie ou en combinaison avec des agents tels que l'ibrutinib/rituximab chez des patients atteints de la MW.

Recrutement des patients et méthodes : Dans cette étude, les patients atteints de la MW ont été recrutés dans 3 bras, y compris le bras A : lisaftoclax en monothérapie chez les patients résistants ou intolérants à un traitement antérieur avec des inhibiteurs de tyrosine kinase de Bruton (BTKis) ; le bras B : lisaftoclax combiné avec l'ibrutinib chez les patients atteints de la MW n'ayant jamais reçu de traitement ; et le bras C : lisaftoclax combiné avec le rituximab chez les patients n'ayant jamais reçu de BTKi et atteints de la MW en rechute/réfractaire. Le lisaftoclax a été administré par voie orale une fois par jour en cycles de 28 jours. Le lisaftoclax a été progressivement augmenté de la dose initiale de 400 mg à 1 200 mg.

Au 25 janvier 2024, un total de 46 patients avaient été recrutés dans l'étude (bras A [n=14] à des doses allant jusqu'à 1 000 mg ; bras B [n=24] à des doses allant jusqu'à 1 200 mg ; bras C [n=8] à des doses allant jusqu'à 800 mg). Résultats d'efficacité : Les durées médianes (intervalle) du traitement étaient de 11 (1-28), 23,5 (1-34) et 11,5 (5-33) mois pour les bras A, B et C, respectivement. Les ORR (RP, très bonne réponse partielle [VGPR], RC) étaient de 41,7 %, 90,9 % et 37,5 % pour les bras A, B et C, respectivement.

Dans le bras A, les patients présentant un CXCR4 de type sauvage (n = 7) ont obtenu de meilleures réponses globales au lisaftoclax que le groupe présentant une mutation du CXCR4 (n = 3). Dans les bras B et C, aucune différence significative n'a été observée entre les patients avec/sans mutation du CXCR4. Résultats en matière de sécurité : Dans le bras B, 1 toxicité limitant la dose (DLT, TLS clinique de grade 3), dans le cadre d'une insuffisance rénale anticipée, est survenue à 1 200 mg ; et 1 TLS de laboratoire de grade 3, principalement attribuée à la déshydratation et aux thérapies symptomatiques concomitantes, est survenue à 1 000 mg.

Les anomalies électrolytiques ont disparu sans réapparaître après un jour d'interruption du traitement. Les EI de grade = 3 liés au lisaftoclax comprenaient la neutropénie (15,2 %), la thrombocytopénie (4,3 %), la diminution des leucocytes (4,3 %), le SLT (4,3 %), l'anémie (2,2 %), la perte de poids (2,2 %) et le choc septique (2,2 % dans le cadre d'une neutropénie). Aucune arythmie ventriculaire n'a été observée.

Un patient a dû réduire la dose en raison d'une neutropénie. La dose maximale tolérée (DMT) n'a pas été atteinte. Le lisaftoclax associé à l'ibrutinib a montré une exposition pharmacocinétique comparable à celle du lisaftoclax ou de l'ibrutinib seul, ce qui indique l'absence de DDI potentielles.

Conclusions : Le lisaftoclax seul ou combiné avec l'ibrutinib ou le rituximab a été bien toléré et a démontré des effets mesurables chez des patients atteints de MW naïfs de traitement ou en échec de traitement BTKi.