4D Molecular Therapeutics a annoncé des données cliniques intermédiaires positives de l'essai clinique de phase 1/2 AEROW du 4D-710 pour le traitement de la maladie pulmonaire de la fibrose kystique (FK). Les données intermédiaires de l'étude seront présentées par Jennifer L. Taylor-Cousar, M.D., MSCS, lors d'une présentation orale intitulée " CFTR transgene expression in airway epithelial cells following aerosolized administration of the AAV-based gene therapy 4D-710 to adults with cystic fibrosis lung disease " (expression du transgène CFTR dans les cellules épithéliales des voies respiratoires suite à l'administration par aérosol de la thérapie génique 4D-710 à des adultes atteints de mucoviscidose), lors de la 47e Conférence européenne sur la mucoviscidose qui se tiendra à Glasgow, au Royaume-Uni, le jeudi 6 juin à 17 heures (heure de Paris).

Essai clinique AEROW Phase 1 Exploration de la dose Contexte et résumé 10 participants atteints de la maladie pulmonaire CF qui sont inéligibles ou intolérants au traitement par modulateur CFTR ont été recrutés pour la phase 1 Exploration de la dose dans quatre cohortes de doses : Cohorte 2E15 vg : n=4 Cohorte 1E15 vg : n=3 Cohorte 5E14 vg : n=2 2.5E14 vg Cohorte : n=1 Les participants recrutés pour la phase 1 d'exploration des doses présentaient un large éventail d'altérations du VEMSp de base allant de 56 % à 100 % Les participants ont reçu une dose unique de 4D-710 administrée par aérosol au moyen d'un nébuliseur pneumatique AeroEclipse II Tous les résultats ci-dessous sont basés sur les meilleures données disponibles au 24 mai 2024 Données intérimaires d'innocuité Dose élevée ? 2E15 vg (n=4) : Résolution complète de l'événement indésirable grave (EIG) précédemment rapporté (pneumonite non spécifiée par ailleurs) ; le ppFEV1 de ce participant s'est amélioré de 6 % entre le début de l'étude et le 12e mois (dernier point de temps évalué) ; résultats de la biopsie pulmonaire : Aucun signe d'inflammation ou de toxicité d'après l'analyse histologique des échantillons de tissus ; expression généralisée de la protéine CFTR par rapport aux échantillons de poumons normaux (non-CF) et aucune augmentation par rapport à la dose de 1E15 vg ; preuves de l'efficacité de l'administration de la dose de 1E15 vg. Sur la base de toutes les données disponibles pour les participants aux niveaux de dose 2E15 et 1E15 vg, 1E15 vg a été sélectionné comme la dose la plus élevée pour l'expansion de dose ; la dose 2E15 vg ne sera pas évaluée plus avant ; Doses inférieures ?

2,5E14 à 1E15 vg (n=6) : Le 4D-710 a été bien toléré, sans effets indésirables liés au 4D-710 après l'administration, sans toxicité limitant la dose et sans effets secondaires graves ; données provisoires sur les biomarqueurs CFTR : Les analyses de biomarqueurs ont démontré une expression robuste, cohérente et généralisée de l'ARNm du transgène CFTRDR et de la protéine CFTR dans tous les échantillons de biopsie pulmonaire de tous les participants aux quatre niveaux de dose. L'expression de l'ARN du transgène CFTR?R dépend de la dose, avec un pourcentage moyen de cellules épithéliales des voies respiratoires positives allant de 14 % à 53 % ; une expression robuste, généralisée et supérieure à la normale de la protéine CFTR à toutes les doses ; les niveaux de protéine dans le tissu pulmonaire des participants traités par le 4D-710 ? sont 2 à 4 fois plus élevés que ceux des participants traités par le 4D-710 ?Les niveaux de protéines dans le tissu pulmonaire des participants traités par 4D-710 ? sont 2?4 fois plus élevés que dans les échantillons normaux (non FK), et ~8-12 fois plus élevés que dans les échantillons de poumons FK ; L'expression des protéines a été observée dans plusieurs types de cellules épithéliales des voies respiratoires, y compris les cellules basales ; L'immunité AAV préexistante qui a réagi de manière croisée avec A101 n'a pas affecté l'expression du transgène, l'activité biologique ou la sécurité ; Les niveaux d'expression du transgène, l'activité clinique et la sécurité étaient similaires indépendamment de l'immunité préexistante. Données intermédiaires sur l'activité clinique : Tous les participants des cohortes 2E15 vg et 1E15 vg ont été suivis pendant au moins 12 mois (durée maximale des évaluations du ppFEV1 selon le protocole original) et leur ppFEV1 était généralement stable ou s'était amélioré à 12 mois ; deux des trois participants présentant une altération légère à modérée de la fonction pulmonaire au départ (ppFEV1 40-80%) ont montré une amélioration cliniquement significative du ppFEV1 à 12 mois : Cohorte 2E15 vg : +6% ; Cohorte 1E15 vg : +5% ; Les scores de qualité de vie (CFQ-R-R) dans la cohorte 1E15 vg ont montré une amélioration moyenne durable et cliniquement significative tout au long des 12 mois. Prochaines étapes et étapes attendues pour le 4D-710 : Avancement de l'étape d'expansion de la dose de la phase 2 d'AEROW (n= jusqu'à 9), le recrutement devrait commencer en S2 2024 : Le niveau de dose de 1E15 vg a été autorisé pour le recrutement ; l'inclusion de la dose de 5E14 vg est en attente du recrutement et du suivi du troisième participant de la phase 1 ; la modification du protocole AEROW a été soumise au réseau de développement thérapeutique soutenu par la Cystic Fibrosis Foundation afin d'ouvrir une nouvelle cohorte pour évaluer le 4D-710 chez les participants sous modulateurs CFTR souffrant d'une maladie pulmonaire persistante modérée à sévère liée à la fibrose kystique ; Le recrutement devrait débuter au second semestre 2024 ; une mise à jour des données intermédiaires de l'essai clinique AEROW est attendue à la mi-2025 ; à la suite des données positives de la phase 2, le lancement de la phase 3 est prévu au second semestre 2025.