Zymeworks Inc. a annoncé 11 présentations comprenant de nouvelles données issues des programmes de développement clinique et préclinique de la société lors de la réunion annuelle 2023 de l'American Association for Cancer Research qui se tient à Orlando, en Floride. Faits saillants de la présentation : ZW191, un nouveau conjugué anticorps-médicament ciblant le FRa et portant une charge utile inhibitrice de la topoisomérase 1 : Le récepteur alpha du folate humain (FRa) est une protéine membranaire liée au glycosyl-phosphatidylinositol. L'expression du FRa est rare dans les tissus normaux, mais fréquemment élevée dans plusieurs types de tumeurs solides, notamment le cancer épithélial de l'ovaire, le cancer de l'endomètre et l'adénocarcinome du poumon.

ZW191 est un conjugué anticorps-médicament (ADC) ciblant le FRa, composé d'un nouvel anticorps IgG1 entièrement humanisé, conjugué de manière covalente à un nouvel inhibiteur de la topoisomérase 1, ZD06519, un dérivé de la camptothécine, par l'intermédiaire de cystéines endogènes entre les chaînes, avec un rapport médicament-anticorps (DAR) de huit. Le linker de ZW191 est constitué d'une ancre maléimidocaproyle et d'une séquence glycylglycyl phénylalanyl glycine-aminométhyle qui peut être éliminée par les protéases. Lors de la liaison à la cible et de l'internalisation du ZW191 par le récepteur, la libération intracellulaire du ZD06519 actif sur le spectateur induit la mort cellulaire des cellules FRa positives et des cellules FRa négatives par le biais de la destruction médiée par le spectateur.

Principaux résultats : o ZW191 a présenté un profil d'activité préclinique convaincant qui soutient son activité potentielle dans le traitement des cancers de l'ovaire à FRa élevé/moyen/faible. o ZW191 a montré de fortes réponses dans des modèles PDX exprimant un FRa faible, indiquant une activité potentielle dans d'autres indications oncologiques avec des niveaux plus faibles de FRa. o ZW191 a présenté une pharmacocinétique favorable et est bien toléré chez les primates non humains (PNH) à des niveaux d'exposition supérieurs à ceux projetés pour être efficaces.

ZW171, un anticorps bispécifique engageant les cellules T pour le traitement des tumeurs solides exprimant la mésothéline : La mésothéline (MSLN) est une glycoprotéine membranaire liée au glycosylphosphatidylinositol qui est surexprimée dans de nombreuses indications de cancer, notamment le cancer du pancréas, le mésothéliome et le cancer de l'ovaire, pour lesquels il existe un besoin médical important non satisfait. Bien que les agents ciblant la MSLN aient montré des signes précoces d'activité clinique, il reste nécessaire de trouver des thérapies plus sûres et plus efficaces. Les thérapies d'engagement des cellules T (TCE) ont montré une utilité clinique contre les malignités hématologiques, mais ont connu un succès limité contre les tumeurs solides en raison de toxicités limitant la dose associées au risque de syndrome de libération de cytokines (CRS) et d'effets hors tumeur sur la cible.

Pour améliorer l'intervention thérapeutique sur les tumeurs exprimant le MSLN, Zymeworks a utilisé des technologies propriétaires basées sur les plateformes Azymetrico et EFECTo de la société, ainsi que des stratégies d'ingénierie ciblées pour générer un panel de TCE ciblant le MSLN avec une variété de formats, de géométries et d'affinités avec les paratoppes. ZW171 a été sélectionné pour être développé à partir de ce panel sur la base de son activité anti-tumorale améliorée et de son innocuité. Principaux résultats : o ZW171 a induit une destruction préférentielle puissante des cellules cibles surexprimant le MSLN et a stimulé l'activation des cellules T dépendant du MSLN, atténuant ainsi le risque de toxicité hors tumeur, d'activation des cellules T périphériques et de CRS.

o ZW171 a montré une puissante inhibition de la croissance tumorale dans les modèles de tumeurs exprimant le MSLN et a été bien toléré chez les singes cynomolgus jusqu'à une dose unique de 30 mg/kg. o Les données suggèrent que ZW171 pourrait surmonter les problèmes entravant le succès d'autres TCE développés pour traiter les tumeurs solides et fournissent la justification thérapeutique pour soutenir le développement de ZW171 pour le traitement des tumeurs exprimant le MLSN. ZW251, un nouveau conjugué anticorps-médicament ciblant le glypican-3 et portant une charge utile d'inhibiteur de la topoisomérase 1 : Le glypican-3 (GPC3) est un protéoglycane associé à la membrane qui est spécifiquement régulé à la hausse chez une proportion substantielle de patients atteints de carcinome hépatocellulaire (CHC)4, le type le plus courant de cancer du foie.

Le cancer du foie est une cause majeure de décès dans de nombreux pays, et le nombre de personnes diagnostiquées avec un cancer du foie devrait augmenter5. Le ZW251 est un ADC composé d'une charge utile inhibitrice de la topoisomérase 1 conjuguée à un anticorps ciblant le GPC3. Les ADC inhibiteurs de la topoisomérase 1 ont démontré un large bénéfice clinique dans les tumeurs solides et le ZW251 vise à appliquer ce principe à une cible exprimée dans le carcinome hépatocellulaire (CHC), une maladie dont les besoins non satisfaits sont importants et les options thérapeutiques limitées.

Principaux résultats : o ZW251 a montré une activité antitumorale robuste dans un large panel de modèles de xénogreffes dérivées de lignées cellulaires de CHC (CDX) et de PDX, à la fois au DAR 4 et au DAR 8. o L'activité antitumorale (inhibition de la croissance tumorale > 50 %) de ZW251 était évidente dans 82 % des modèles avec un score GPC3 H > 200 et dans 50 à 75 % des modèles avec un score GPC3 H. o Aucune mortalité n'a été observée dans une étude toxicologique à doses répétées chez le PSN avec des doses allant jusqu'à 60 mg/kg (DAR 8) ou 120 mg/kg (DAR 4). o ZW251 est un ADC ciblant le glypican-3 qui pourrait être le premier de sa catégorie.