Vaccinex, Inc. a annoncé que deux résumés, dont une présentation orale et un poster relatifs à des essais parrainés par des investigateurs pour des combinaisons de pepinemab, sont présentés à la 37e réunion annuelle de la Society for Immunotherapy of Cancer (SITC). Ces études décrivent de nouveaux biomarqueurs de réponse et de résistance à l'immunothérapie qui renseignent sur de nouvelles options de traitement potentielles en combinaison avec l'anticorps pepinemab de Vaccinex. Présentation orale des combinaisons de pepinemab avec un blocage des points de contrôle immunitaire pour le traitement néoadjuvant du mélanome de stade III : Le Dr Brian Olson du Winship Cancer Institute de l'Université Emory a présenté les résultats d'une étude collaborative avec Vaccinex portant sur les biomarqueurs et le bénéfice d'une immunothérapie combinée néoadjuvante incluant l'anticorps pepinemab de Vaccinex chez des patients atteints de mélanome de stade III résécable qui ont ensuite reçu un traitement adjuvant avec nivolumab après la chirurgie (NCT03769155).

100% des patients qui ont reçu la triple combinaison de pepinemab, nivolumab et ipilimumab étaient sans récidive à 24 mois. Cela contrastait avec une survie sans récidive de moins de 40 % chez les patients ayant reçu la double combinaison de pepinemab et de nivolumab ou de pepinemab et d'ipilimumab. Fait important, on a observé que le point de contrôle immunitaire LAG-3 est accru sur les cellules T dans les tumeurs du sous-ensemble de patients qui n'ont pas répondu à l'association pepinemab plus nivolumab.

Cela justifie fortement un traitement combiné triple avec le pepinemab et des inhibiteurs des voies des points de contrôle PD-1 et LAG-3. Une caractérisation plus poussée des tumeurs réséquées chez ces patients a démontré que les traitements combinés incluant le pepinemab donnent naissance à des structures lymphoïdes hautement organisées composées de lymphocytes B à proximité immédiate de cellules T CD8+ et CD4+ activées. On pense que ces structures lymphoïdes organisées fournissent un environnement qui favorise une différenciation efficace des cellules immunoprotectrices par opposition aux cellules immunosuppressives.

Présentation d'un poster sur la combinaison du pepinemab avec une thérapie cellulaire adoptive pour les patients atteints d'un cancer du sein métastatique HER2+ : Le rôle important des cellules T CD4+ dans la direction d'une réponse immunitaire productive était également la justification d'un essai indépendant de thérapie cellulaire adoptive dans le cancer du sein présenté par les collaborateurs, le Dr Hyo S. Han et le Dr Brian Czerniecki du Moffitt Cancer Center (NCT05378464). Dans les études précliniques, il a été démontré que le blocage de l'anticorps SEMA4D en combinaison avec un vaccin à base de cellules dendritiques améliorait le trafic des cellules dendritiques vers les tumeurs et stimulait l'expansion des cellules B et T spécifiques aux tumeurs, entraînant une meilleure régression des tumeurs primaires et distantes. Un essai de phase 1/2 impliquant l'association de pepinemab et de trastuzumab avec un vaccin à base de cellules dendritiques suivi d'un transfert adoptif de cellules T CD4+ autologues expansées recrute actuellement des patients atteints d'un cancer du sein métastatique HER2+.

Cette étude de phase 1 ouverte sur les biomarqueurs intégrés a été conçue pour évaluer les réponses immunitaires dans la tumeur et le sang avant et après un traitement néoadjuvant avec des combinaisons d'immunothérapie (n=8) par rapport à une chirurgie standard sans traitement (n=6). Les objectifs comprenaient les corrélats des biomarqueurs, ainsi que la sécurité et la tolérance dans le cadre du traitement néoadjuvant, et la réponse clinique en termes de réponse pathologique et de survie sans récidive (RFS). En septembre 2022, le Dr Michael Lowe, de l'équipe d'Emory, a présenté les données cliniques sur l'innocuité et l'efficacité au congrès ESMO 2022 à Paris, en France, signalant que le pepinemab améliorait la RFS des combinaisons de nivolumab et d'ipilimumab, tout en étant bien toléré et en n'augmentant pas les toxicités associées aux médicaments compagnons de blocage des points de contrôle immunitaire (ICB) (1).

Au SITC, le Dr Olson présente les corrélations entre les biomarqueurs de cette étude. Le premier de plusieurs résultats importants est que l'expression de LAG3 semble être un mécanisme d'échappement au traitement par l'association de pepinemab plus nivol umab. LAG3 a été significativement régulé à la hausse sur les cellules T CD8+ et CD4+ chez les patients qui ont connu une récidive du cancer dans les 24 mois suivant le traitement, alors que LAG3 est resté faible chez les patients qui n'ont pas connu de récidive.

Avec les données précliniques précédemment rapportées démontrant une synergie spectaculaire des anticorps bloquant SEMA4D et LAG3, ainsi que les profils d'innocuité favorables à la fois pour le pepinemab et les anticorps LAG-3 dans les études cliniques, cela justifie l'évaluation des combinaisons du pepinemab avec les thérapies ciblées LAG3 et PD-1/PD-L1. Deuxièmement, les résultats démontrent une augmentation frappante de la formation de structures lymphoïdes tertiaires (TLS) dans les tumeurs des patients répondant au traitement par des thérapies combinées incluant le pepinemab, mais pas le nivolumab en monothérapie. Ces TLS hautement organisées sont constituées de cellules B activées et en prolifération entourées de cellules T CD8+ et CD4+ activées (CD69+).

Notamment, une augmentation significative des cellules T CD26high CD4+ a été induite dans toutes les combinaisons de pepinemab, en particulier dans la triple combinaison hautement efficace. Ces cellules ont été décrites précédemment par un membre de l'équipe, le Dr Chrystal Paulos, comme ayant une multifonctionnalité accrue, un profil riche de sécrétion de cytokines et de chimiokines et, surtout, une persistance et une mémoire à long terme avec une fonction et une activité cytotoxiques améliorées dans des modèles précliniques de thérapie cellulaire adoptive (2, 3). Ceci suggère que l'ajout de pepinemab aux thérapies cellulaires adoptives et/ou CAR-T pourrait augmenter ou sauver plus efficacement les réponses immunitaires anti-tumorales chez les patients.