Synlogic, Inc. a annoncé que SYNB1353 a obtenu la preuve de son mécanisme et des résultats positifs dans une étude de phase 1 chez des volontaires sains traités avec de multiples doses ascendantes de SYNB1353. SYNB1353 est un candidat médicament administré par voie orale, non absorbé par le système, conçu pour consommer la méthionine dans le tractus gastro-intestinal pour le traitement potentiel de l'homocystinurie (HCU). La société a également annoncé que la FDA a accordé la désignation de médicament orphelin (ODD) au SYNB1353 pour le traitement de l'HCU.

L'ODD est accordé par la FDA aux médicaments ou aux produits biologiques destinés à traiter une maladie ou un état rare, qui touche généralement moins de 200 000 personnes aux États-Unis. Les thérapies bénéficiant de l'ODD donnent droit à des incitations au développement, notamment des crédits d'impôt pour les essais cliniques qualifiés, des exemptions de frais d'utilisation et la possibilité d'une exclusivité commerciale de sept ans après l'approbation. Suite à la récente réussite de l'étude de phase 2 de la société sur la phénylcétonurie (PKU), et maintenant avec la preuve du mécanisme obtenue dans la phase 1 pour l'HCU, la société a également partagé un plan pour se concentrer sur l'avancement de ses programmes de recherche préclinique prioritaires et de phase clinique. Résultats de première ligne : L'objectif du traitement de l'HCU est de réduire et de contrôler les niveaux sévèrement élevés d'homocystéine totale (tHcy), réduisant ainsi le risque de caillots sanguins aigus, potentiellement mortels, et de complications chroniques et multisystémiques. Un régime pauvre en méthionine, un précurseur de l'homocystéine, est standard dans l'UHC ; le SYNB1353 est conçu pour métaboliser la méthionine dans le tube digestif afin d'empêcher son absorption et sa conversion en homocystéine.

L'un des objectifs de cette étude de phase 1 était d'évaluer les effets de la consommation de méthionine par le SYNB1353 chez des volontaires sains, évalués principalement par le biais d'un modèle alimentaire utilisant un défi de repas de méthionine. Ce modèle alimentaire était destiné à capturer chez des volontaires sains une élévation transitoire de la méthionine suite à un défi de repas, afin de démontrer la preuve du mécanisme de la consommation de méthionine par le SYNB1353. Les principaux résultats sont les suivants : L'administration de SYNB1353 a entraîné une réduction de la méthionine plasmatique, mesurée sur 24 heures sous forme d'aire sous la courbe (AUC) après un défi de repas à la méthionine ; SYNB1353 a été généralement bien toléré.

Les événements indésirables (EI) étaient tous légers à modérés, transitoires et principalement de nature GI ; la fréquence et la gravité des EI liés à l'IG étaient similaires dans le groupe actif et le groupe témoin. L'étude de phase 1 de SYNB1353 : L'étude de phase 1 comprenait une conception en double aveugle, avec escalade de la dose, randomisée, contrôlée par placebo et à doses multiples (MAD) chez des volontaires sains dans un contexte d'hospitalisation. Les objectifs étaient d'évaluer l'innocuité et la tolérabilité, d'évaluer la clairance mesurée par réaction en chaîne par polymérase quantitative après l'administration de la dose, et d'évaluer les effets pharmacodynamiques sur la méthionine plasmatique après une étude de charge en méthionine, fournissant un modèle alimentaire de l'UHC.

La société a terminé le dosage de 30 sujets au total sur quatre cohortes qui ont évalué trois niveaux de dose différents (3x1011, 6x1011 et 1x1012 cellules vivantes) et deux formulations différentes à la dose de 1x1012. Dans chaque cohorte, les sujets ont été assignés au hasard pour recevoir soit SYNB1353, soit un placebo (6 actifs/2 placebo par cohorte). Une étude de charge en méthionine a été réalisée le jour -1 et le jour 7 après un jeûne nocturne, suivie d'une période de collecte de 24 heures pour les évaluations de l'ASC.

Les sujets ont été suivis dans l'étude pendant au moins 28 jours après la dernière dose. À la dose 1x1012, le SYNB1353 a diminué les taux plasmatiques de méthionine, mesurés par le changement de l'ASC par rapport à la ligne de base, de -24,8 % (IC 95 % -36,7, -10,6) et -26,2 % (IC 95 % -39,0, -10,9) pour les deux formulations différentes du SYNB1353, comparativement à -2,1 % (IC 95 % -15,7, 13,7) dans le groupe placebo. Il n'y a eu aucun événement indésirable grave (EIG).

Un sujet a interrompu le traitement en raison d'un événement indésirable (EI). Les EI étaient légers à modérés, transitoires et principalement de nature GI. La fréquence et la sévérité des EI liés à l'IG étaient similaires dans les groupes SYNB1353 et placebo (7 des 22 sujets SYNB1353 contre 3 des 8 sujets placebo ont eu au moins 1 EI lié à l'IG).

Tous les sujets ayant participé à l'analyse de 28 jours ont éliminé SYNB1353 dans les fèces. Les résultats complets de l'étude seront présentés lors d'une prochaine réunion médicale.