Sonnet BioTherapeutics Holdings, Inc. a annoncé que la sécurité du dosage de SON-1010 a été formellement revue dans les deux essais cliniques de phase 1 en cours et que la Société augmente désormais la dose cible de SON-1010 lors de l'escalade de dose. SON-1010 est une version propriétaire de l'interleukine-12 humaine recombinante (rhIL-12), configurée en utilisant la plateforme Fully Human Albumin Binding (FHAB®) de Sonnet, qui étend la demi-vie et l'activité du composant IL-12 grâce à la liaison à l'albumine native dans le sérum et qui cible le microenvironnement tumoral (TME) en liant fortement la gp60 et la protéine sécrétée acide et riche en cystéine (SPARC). SB101 est un essai de phase 1 à doses multiples ascendantes (MAD) chez des patients adultes atteints de tumeurs solides avancées (NCT05352750) qui a débuté au deuxième trimestre 2022 et qui recrute actuellement la sixième cohorte de doses.

SB221 est une étude de phase 1b/2a d'escalade de dose et de preuve de concept de la combinaison de SON-1010 avec l'atezolizumab (en collaboration avec Genentech, membre du groupe Roche), dans une étude centrée sur le cancer de l'ovaire résistant au platine (PROC) (NCT05756907) qui a débuté au quatrième trimestre 2023 et dont le recrutement porte actuellement sur la quatrième cohorte de doses. De plus, SON-1010 a été étudié dans SB102, un essai de phase 1 à dose unique ascendante (SAD) chez des volontaires sains (NCT05408572) qui a débuté au troisième trimestre 2022 ; les résultats ont été récemment publiés (Kenney, et al, Frontiers in Immunology, 2024). La sécurité des deux essais actifs sur le cancer a été examinée par leurs comités d'examen de la sécurité respectifs à chaque étape de l'augmentation de la dose.

Les deux essais utilisent une première dose " désensibilisante " pour tirer parti de la tachyphylaxie connue avec rhIL-12, ce qui minimise la toxicité et permet des doses d'entretien plus élevées. Aucune toxicité limitant la dose ni aucun événement indésirable grave n'est survenu à ce jour. Le profil de sécurité et de toxicité qui s'est développé est typique d'un essai de phase 1 en oncologie, la majorité des événements indésirables (EI) ayant été rapportés comme étant légers.

Tous ont été transitoires, sans aucun signe de syndrome de libération de cytokines. Sur les 25 patients cancéreux traités à ce jour et évaluables pour le suivi à cette dernière date butoir, 15 (60 %) avaient une maladie stable lors de leur premier examen de suivi, 8 d'entre eux étant en progression au début de l'étude. Une patiente atteinte d'un sarcome de l'endomètre en progression et recevant SON-1010 en monothérapie dans le SB101 a eu une maladie stable (SD) pendant près de 2 ans avant de progresser - son ascite s'était résorbée et les tumeurs avaient diminué à un moment donné, mais elle n'a jamais atteint une réponse partielle (PR) selon les règles RECIST (Response Evaluation Criteria in Solid Tumors).

L'analyse des cytokines après chaque dose dans cette étude a révélé une induction contrôlée et prolongée de l'interféron gamma (IFN ?) qui a atteint son maximum entre 24 et 48 heures et est revenue à son niveau de base dans les 2 à 4 semaines. Une légère augmentation de l'IL-10 a été observée avec chaque dose, comme prévu en réponse à l'IFN ? Le signal pour l'IL-1ß, l'IL-6, l'IL-8 et le TNFa était minime ou inexistant, et il n'y avait aucune indication d'un potentiel de syndrome de libération de cytokines (SRC) à ces doses.

Dans la partie 1 du SB221, une patiente atteinte d'un sarcome utérin a reçu 8 cycles de la combinaison SON-1010/atezolizumab toutes les 3 semaines avant de progresser ; deux autres ont reçu 8 et 10 cycles, respectivement, et poursuivent l'étude. Les profils d'effets indésirables stables malgré l'escalade de la dose nous ont amenés à réévaluer la dose cible. La Société a donc ajouté des groupes dans les deux études afin d'évaluer 1200 ng/kg de SON-1010 comme dose de maintenance (l'équivalent molaire de 800 ng/kg de rhIL-12). Enfin, la partie 2 de l'étude de combinaison SB221 a été réduite pour supprimer le bras de monothérapie.